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Este artículo es parte de la edición especial de Oncología de NMJ de 2018. Descargue el número completo.
Relación
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfismos del gen CLOCK y calidad del envejecimiento en una cohorte de nonagenarios: el estudio MUGELLO.Representante Científico. 2019;9(1):1472.
Borrador
Cohorte observacional prospectiva de un estudio epidemiológico en curso.
Objetivo
Encontrar asociaciones entre los genotipos del gen CLOCK y la calidad del envejecimiento.
Partícipe
Todos los participantes (n = 356; 237 mujeres, 99 hombres) tenían entre 86 y 106 años y vivían en o cerca de la región de Mugello en Toscana, Italia. Todos participaron en el estudio MUGELLO, un estudio epidemiológico en curso que examina muchos parámetros del envejecimiento para medir las asociaciones con la calidad de vida.
Medidas de resultado del estudio
A todos los participantes se les realizó un genotipado de 3 polimorfismos del gen CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Los datos se recopilaron a través de visitas domiciliarias o de enfermería durante las cuales se extrajo sangre y se evaluaron parámetros objetivos (es decir, presión arterial, peso, circunferencia de la cintura, altura) y se calculó el IMC. Las medidas objetivas de la función cognitiva incluyeron el miniexamen del estado mental y la prueba del dibujo del reloj. También se evaluaron las actividades básicas de la vida diaria. Las mediciones de laboratorio incluyeron un panel de colesterol y glucosa en ayunas.
Se utilizaron cuestionarios para evaluar el sueño, el estado de ánimo y la dieta. El sueño se rastreó mediante un cuestionario, el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI), y se utilizó un calorímetro de pulsera SenseWear para evaluar objetivamente los patrones de sueño (usado durante 1 semana del estudio). Se utilizó una versión breve de la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) para identificar una posible depresión. Para medir la adherencia a la dieta mediterránea se utilizó la puntuación de la dieta mediterránea (MDS).
Ideas clave
En esta población de mayor edad, hubo una asociación entre los polimorfismos del gen CLOCK y el peso, la glucemia, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Además, hubo asociaciones significativas de polimorfismos individuales (y diferentes haplotipos) con el deterioro cognitivo, el estado depresivo y la calidad de la dieta.
Los autores postulan que todos los parámetros medidos (niveles de colesterol, aumento de peso, función cognitiva y hábitos dietéticos) están parcialmente regulados por los ritmos circadianos. Plantean la hipótesis de que los polimorfismos en el gen CLOCK pueden ser, al menos parcialmente, responsables de las diferencias en la calidad de vida y el estado de salud de los nonagenarios.
Implicaciones prácticas
Este es el primer estudio que examina los polimorfismos del gen CLOCK en relación con la calidad del envejecimiento en una población de mayor edad. Hasta la fecha, las variaciones en la expresión del gen reloj debidas al trabajo por turnos, la falta de sueño, la luz nocturna, el envejecimiento mismo y las variaciones genéticas en el gen CLOCK se han relacionado con la obesidad, la diabetes tipo 2, los trastornos del estado de ánimo, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos psiquiátricos y varios tipos de cáncer.1-4
El término "genes reloj" se utiliza para describir "genes implicados en el mantenimiento de la coordinación interna de múltiples osciladores dentro y entre diferentes sistemas de órganos para aumentar la aptitud física de un organismo y la respuesta más eficiente a eventos ambientales periódicos como el ciclo día/noche".5Estos osciladores se encuentran en toda la naturaleza, incluidas bacterias, hongos, plantas, insectos y mamíferos.6Además de estar presentes en todos los reinos, los genes reloj se encuentran en células de casi todos los tejidos del cuerpo, incluidos todos los tejidos glandulares, depósitos de grasa, médula ósea, tendones/ligamentos, piel y células inmunitarias.
Las alteraciones en los ritmos circadianos normales, comunes en esta población, pueden estar asociadas con condiciones asociadas con polimorfismos subyacentes específicos del gen CLOCK.
Los genes del reloj son los actores centrales de un complejo sistema de cronometraje endógeno que, aunque son arrastrados por la luz del entorno, actúan independientemente de la luz para oscilar las funciones corporales dentro de un biorritmo de 24 horas. El locus en el estudio actual que se está revisando es el gen CLOCK, que significa gen Kaput del ciclo de salida locomotor circadiano, y fue uno de los primeros genes de reloj descubiertos. Codifica la proteína CLOCK correspondiente, que forma parte de un complejo de factores de transcripción que controla otros dos tipos de genes de reloj: los genes del período (PER1, PER2, PER3) y los genes del criptocromo (CRY1, CRY2). Como controlador ascendente, el gen/proteína CLOCK tiene un mayor impacto en la regulación circadiana que sus productos posteriores, cuya transcripción está esencialmente bajo su control.7
El estudio actual analizado encontró que las diferencias en el peso, los niveles de colesterol, el estado de ánimo, la cognición y la calidad de vida se asociaron con polimorfismos en el gen CLOCK en participantes mayores de 90 años. Se sabe que el envejecimiento a menudo conduce a cambios en los ritmos circadianos, típicamente una hora más temprana del día para conciliar el sueño, mayores alteraciones del sueño y una reducción del tiempo de sueño, todo lo cual está influenciado por los genes del reloj.8Sin embargo, no se comprende bien en qué medida la alteración circadiana contribuye a las enfermedades y al envejecimiento. Pagliai y sus colegas confirmaron que existe una variación genética en los ritmos circadianos bajo el control del gen CLOCK y que esto está asociado con diversas condiciones de envejecimiento. Por ejemplo, confirmaron que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs1801260 se asocia con mejores patrones de sueño y un menor riesgo de obesidad. (Esto se ha relacionado específicamente con los haplotipos AAG y GGC). El hecho de que un mejor sueño se correlacione con un mejor control del peso es consistente con la evidencia que vincula la falta de sueño y el aumento de peso.9
La relación entre los genes del reloj y la glucosa en sangre es un área de estudio en curso, y cada vez se aprecia más el arrastre de 24 horas de la expresión del gen del reloj no sólo a los ciclos de luz/oscuridad sino también a los ciclos de alimentación/ayuno.10Además, la mayoría de los genes del reloj humano se expresan en las células de los islotes pancreáticos, donde participan en la regulación de la glucosa regulando un fondo de secreción rítmica de insulina.11En este estudio, el haplotipo GGC se asoció con un menor riesgo de hiperglucemia para los 3 polimorfismos, mientras que otros SNP en rs1801260 y rs11932595 se asociaron con niveles más altos de glucosa en ayunas. Los autores postularon que "los efectos del gen CLOCK sobre el metabolismo de la glucosa en los órganos periféricos pueden ser un mecanismo implicado en el desarrollo de la hiperglucemia". Esto confirma la evidencia de la participación de los genes reloj en la fisiopatología subyacente de la diabetes tipo 2.12,13
También confirmaron que los polimorfismos en los genes reloj y particularmente en el gen CLOCK están asociados con la dislipidemia. Esto no es sorprendente. La ritmicidad inherente de los lípidos circulantes se conoce desde hace algún tiempo y recientemente hay pruebas de que está bajo el control de los genes del reloj.14De acuerdo con esto, este estudio demostró que los triglicéridos y el colesterol LDL más altos se asociaron con un SNP en rs4580704 y que el haplotipo AAG se asoció con triglicéridos altos y colesterol total más alto. En última instancia, las variaciones en los genes del reloj pueden ser, al menos parcialmente, responsables de la aparente disposición familiar de los niveles de colesterol.
Finalmente, hubo asociaciones entre los polimorfismos del gen CLOCK y la función cognitiva y el estado depresivo. Los autores sugieren que en el caso de la depresión y la función cognitiva, no se trata sólo de la regulación de los ritmos circadianos por los genes del reloj, sino también de la implicación de los genes del reloj en la respuesta al estrés hipotalámico-pituitario-suprarrenal.14Por ejemplo, en este estudio, aquellos que eran homocigotos (GG) para SNP rs1801260 obtuvieron peores puntuaciones en la escala de depresión geriátrica. Sin embargo, la misma cohorte obtuvo mejores puntuaciones en el dibujo del reloj, lo que sugiere mejores habilidades ojo-mano y pensamiento abstracto. Los autores sugieren que un mejor dibujo del reloj, así como una tendencia a estados depresivos en individuos con esta variación en el gen CLOCK, pueden deberse a una mayor sensibilidad celular a los glucocorticoides endógenos debido a factores estresantes agudos.
En este estudio, la calidad del envejecimiento, medida mediante diversos parámetros objetivos y subjetivos, se asoció con variaciones en el gen CLOCK en una población de mayor edad. Esto implica que los genes reloj no sólo regulan el ritmo de 24 horas sino que también participan en las respuestas de las células periféricas a los cambios en este ritmo.
Independientemente de los SNP subyacentes o los haplotipos de los genes del reloj en nuestros pacientes, el trabajo en curso para dilucidar cómo estos genes nos mantienen sincronizados con un biorritmo planetario de 24 horas debería recordarnos a todos que debemos mirar hacia atrás al evaluar la salud de una persona. Independientemente de por qué se estudia a un paciente en particular, será difícil, si no imposible, corregir completamente la fisiopatología subyacente sin normalizar su ritmo circadiano, que siempre está anclado en un ciclo de sueño adecuado.