Γονίδια ρολογιού και γήρανση σε ηλικιωμένους

Αυτό το άρθρο είναι μέρος του ειδικού τεύχους 2018 NMJ Oncology. Κατεβάστε το πλήρες τεύχος.

Σχέση

Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Πολυμορφισμοί γονιδίου CLOCK και ποιότητα γήρανσης σε μια κοόρτη μη αγεννηστών - Η μελέτη MUGELLO.Επιστημονική Αντιπροσωπεία. 2019; 9(1):1472.

Προσχέδιο

Προοπτική κοόρτη παρατήρησης μιας εν εξελίξει επιδημιολογικής μελέτης

Σκοπός

Να βρουν συσχετίσεις μεταξύ των γονότυπων του γονιδίου CLOCK και της ποιότητας της γήρανσης

Συμμέτοχος

Όλοι οι συμμετέχοντες (n=356, 237 γυναίκες, 99 άνδρες) ήταν μεταξύ 86 και 106 ετών και ζούσαν στην περιοχή Mugello της Τοσκάνης της Ιταλίας ή κοντά στην περιοχή. Όλοι συμμετείχαν στη μελέτη MUGELLO, μια συνεχιζόμενη επιδημιολογική μελέτη που εξετάζει πολλές παραμέτρους της γήρανσης για τη μέτρηση των συσχετισμών με την ποιότητα ζωής.

Μέτρα αποτελέσματος μελέτης

Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε γονότυπο για 3 πολυμορφισμούς του γονιδίου CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Τα δεδομένα συλλέχθηκαν μέσω επισκέψεων στο σπίτι/το γηροκομείο κατά τις οποίες λήφθηκε αίμα και αξιολογήθηκαν αντικειμενικές παράμετροι (π.χ. αρτηριακή πίεση, βάρος, περίμετρος μέσης, ύψος) και υπολογίστηκε ο ΔΜΣ. Οι αντικειμενικές μετρήσεις της γνωστικής λειτουργίας περιελάμβαναν την εξέταση Mini-Mental Status και το Clock Drawing Test. Αξιολογήθηκαν επίσης οι βασικές δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Οι εργαστηριακές μετρήσεις περιελάμβαναν πάνελ χοληστερόλης και γλυκόζη νηστείας.

Χρησιμοποιήθηκαν ερωτηματολόγια για την αξιολόγηση του ύπνου, της διάθεσης και της διατροφής. Ο ύπνος παρακολουθήθηκε με ένα ερωτηματολόγιο, τον Δείκτη Ποιότητας Ύπνου του Πίτσμπουργκ (PSQI) και χρησιμοποιήθηκε θερμιδομέτρηση βραχιολίου SenseWear για την αντικειμενική αξιολόγηση των προτύπων ύπνου (που φορέθηκε για 1 εβδομάδα της μελέτης). Μια σύντομη μορφή της κλίμακας γηριατρικής κατάθλιψης (GDS) χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό πιθανής κατάθλιψης. Η βαθμολογία της Μεσογειακής Διατροφής (MDS) χρησιμοποιήθηκε για τη μέτρηση της τήρησης της μεσογειακής διατροφής.

Βασικές γνώσεις

Σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό, υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου CLOCK και του βάρους, της γλυκαιμίας, της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και των τριγλυκεριδίων. Επιπλέον, υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεμονωμένων πολυμορφισμών (και διαφορετικών απλοτύπων) με τη γνωστική έκπτωση, την καταθλιπτική κατάσταση και την ποιότητα της διατροφής.

Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι όλες οι μετρούμενες παράμετροι – τα επίπεδα χοληστερόλης, η αύξηση βάρους, η γνωστική λειτουργία και οι διατροφικές συνήθειες – ρυθμίζονται εν μέρει από τους κιρκάδιους ρυθμούς. Υποθέτουν ότι οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο CLOCK μπορεί να ευθύνονται τουλάχιστον εν μέρει για τις διαφορές στην ποιότητα ζωής και την κατάσταση της υγείας των μη γενομένων.

Συνέπειες της πρακτικής

Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει πολυμορφισμούς στο γονίδιο CLOCK σε σχέση με την ποιότητα της γήρανσης σε έναν ηλικιωμένο πληθυσμό. Μέχρι σήμερα, οι παραλλαγές στην έκφραση των γονιδίων του ρολογιού λόγω της εργασίας με βάρδιες, της στέρησης ύπνου, του φωτός τη νύχτα, της ίδιας της γήρανσης και γενετικών παραλλαγών στο γονίδιο CLOCK έχουν συνδεθεί με παχυσαρκία, διαβήτη τύπου 2, διαταραχές διάθεσης, καρδιαγγειακές παθήσεις, ψυχιατρικές διαταραχές και διάφορους καρκίνους.^1-4

Ο όρος «γονίδια ρολογιού» ​​χρησιμοποιείται για να περιγράψει «γονίδια που εμπλέκονται στη διατήρηση του εσωτερικού συντονισμού πολλαπλών ταλαντωτών εντός και μεταξύ διαφορετικών συστημάτων οργάνων για την αύξηση της φυσικής κατάστασης ενός οργανισμού και την πιο αποτελεσματική απόκριση σε περιοδικά περιβαλλοντικά γεγονότα όπως ο κύκλος ημέρας/νύχτας».⁵Τέτοιοι ταλαντωτές εμφανίζονται σε όλη τη φύση, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων, των μυκήτων, των φυτών, των εντόμων και των θηλαστικών.⁶Εκτός από το ότι υπάρχουν σε όλα τα βασίλεια, τα γονίδια ρολογιού βρίσκονται σε κύτταρα σχεδόν σε όλους τους ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων όλων των αδενικών ιστών, των αποθηκών λίπους, του μυελού των οστών, των τενόντων / συνδέσμων, του δέρματος και των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Οι διαταραχές στους φυσιολογικούς κιρκάδιους ρυθμούς, συχνές σε αυτόν τον πληθυσμό, μπορεί να σχετίζονται με καταστάσεις που σχετίζονται με συγκεκριμένους υποκείμενους πολυμορφισμούς του γονιδίου CLOCK.

Τα γονίδια του ρολογιού είναι οι κεντρικοί παίκτες σε ένα πολύπλοκο σύστημα ενδογενούς χρονομέτρησης που, αν και παρασύρεται από το φως του περιβάλλοντος, δρουν ανεξάρτητα από το φως για να ταλαντωθούν οι λειτουργίες του σώματος μέσα σε έναν 24ωρο βιορυθμό. Ο τόπος στην τρέχουσα μελέτη που εξετάζεται είναι το γονίδιο CLOCK, το οποίο αντιπροσωπεύει το γονίδιο του Κιρκάδιου Κινητικού Κύκλου Εξόδου Kaput και ήταν ένα από τα πρώτα γονίδια ρολογιού που ανακαλύφθηκαν. Κωδικοποιεί την αντίστοιχη πρωτεΐνη CLOCK, η οποία αποτελεί μέρος ενός συμπλέγματος μεταγραφικών παραγόντων που ελέγχει δύο άλλους τύπους γονιδίων ρολογιού - τα γονίδια περιόδου (PER1, PER2, PER3) και τα γονίδια κρυπτοχρωμίας (CRY1, CRY2). Ως ανοδικός ελεγκτής, το γονίδιο/πρωτεΐνη CLOCK έχει μεγαλύτερο αντίκτυπο στην κιρκαδική ρύθμιση από τα κατάντη προϊόντα του, των οποίων η μεταγραφή βρίσκεται ουσιαστικά υπό τον έλεγχό του.⁷

Η τρέχουσα μελέτη υπό ανασκόπηση διαπίστωσε ότι οι διαφορές στο βάρος, τα επίπεδα χοληστερόλης, τη διάθεση, τη γνωστική λειτουργία και την ποιότητα ζωής συσχετίστηκαν με πολυμορφισμούς στο γονίδιο CLOCK σε συμμετέχοντες άνω των 90 ετών. Είναι γνωστό ότι η γήρανση συχνά οδηγεί σε αλλαγές στους κιρκάδιους ρυθμούς, συνήθως σε μια νωρίτερη ώρα της ημέρας για ύπνο, μεγαλύτερες διαταραχές ύπνου και μειωμένο χρόνο ύπνου, τα οποία επηρεάζονται από τα γονίδια του ρολογιού.⁸Ωστόσο, το πόσο η κιρκαδική διαταραχή συμβάλλει στην ασθένεια και τη γήρανση δεν είναι καλά κατανοητό. Ο Pagliai και οι συνεργάτες του επιβεβαίωσαν ότι υπάρχει γενετική διαφοροποίηση στους κιρκάδιους ρυθμούς υπό τον έλεγχο του γονιδίου CLOCK και ότι αυτό σχετίζεται με διάφορες συνθήκες γήρανσης. Για παράδειγμα, επιβεβαίωσαν ότι ο πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου (SNP) rs1801260 σχετίζεται με καλύτερα πρότυπα ύπνου και χαμηλότερο κίνδυνο παχυσαρκίας. (Αυτό έχει συνδεθεί ειδικά με τους απλότυπους AAG και GGC.) Το ότι ο καλύτερος ύπνος συσχετίζεται με τον καλύτερο έλεγχο του βάρους είναι σύμφωνο με τα στοιχεία που συνδέουν τον κακό ύπνο και την αύξηση βάρους.⁹

Η σχέση μεταξύ των γονιδίων του ρολογιού και της γλυκόζης του αίματος είναι ένας τομέας συνεχιζόμενης μελέτης, με την 24ωρη συμπαράσταση της έκφρασης του γονιδίου του ρολογιού όχι μόνο στους κύκλους φωτός/σκότους αλλά και σε κύκλους σίτισης/νηστείας.¹⁰Επιπλέον, τα περισσότερα γονίδια του ανθρώπινου ρολογιού εκφράζονται σε κύτταρα νησιδίων του παγκρέατος, όπου συμμετέχουν στη ρύθμιση της γλυκόζης ρυθμίζοντας ένα υπόβαθρο ρυθμικής έκκρισης ινσουλίνης.¹¹Σε αυτή τη μελέτη, ο απλότυπος GGC συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο υπεργλυκαιμίας και για τους 3 πολυμορφισμούς, ενώ άλλα SNPs στα rs1801260 και rs11932595 συσχετίστηκαν με υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείας. Οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι «οι επιδράσεις του γονιδίου CLOCK στον μεταβολισμό της γλυκόζης στα περιφερικά όργανα μπορεί να είναι ένας μηχανισμός που εμπλέκεται στην ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας». Αυτό επιβεβαιώνει τα στοιχεία για τη συμμετοχή των γονιδίων του ρολογιού στην υποκείμενη παθοφυσιολογία στον διαβήτη τύπου 2.^12,13

Επιβεβαίωσαν επίσης ότι οι πολυμορφισμοί στα γονίδια του ρολογιού και ιδιαίτερα στο γονίδιο CLOCK σχετίζονται με δυσλιπιδαιμία. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη. Η εγγενής ρυθμικότητα των κυκλοφορούντων λιπιδίων είναι γνωστή εδώ και αρκετό καιρό και πρόσφατα υπάρχουν ενδείξεις ότι βρίσκεται υπό τον έλεγχο των γονιδίων του ρολογιού.¹⁴Σε συμφωνία με αυτό, αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα υψηλότερα τριγλυκερίδια και η LDL χοληστερόλη συσχετίστηκαν με SNP στο rs4580704 και ότι ο απλότυπος AAG συσχετίστηκε με υψηλά τριγλυκερίδια και υψηλότερη ολική χοληστερόλη. Τελικά, οι παραλλαγές στα γονίδια του ρολογιού μπορεί να είναι τουλάχιστον εν μέρει υπεύθυνες για την φαινομενική οικογενειακή διάθεση των επιπέδων χοληστερόλης.

Τέλος, υπήρχαν συσχετισμοί μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου CLOCK και της γνωστικής λειτουργίας και της καταθλιπτικής κατάστασης. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι στην περίπτωση της κατάθλιψης και της γνωστικής λειτουργίας, δεν πρόκειται μόνο για τη ρύθμιση των κιρκάδιων ρυθμών από τα γονίδια του ρολογιού, αλλά και για τη συμμετοχή των γονιδίων του ρολογιού στην απόκριση στρες υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.¹⁴Για παράδειγμα, σε αυτή τη μελέτη, όσοι ήταν ομόζυγοι (GG) για το SNP rs1801260 είχαν χειρότερες βαθμολογίες στην κλίμακα γηριατρικής κατάθλιψης. Ωστόσο, η ίδια ομάδα είχε καλύτερες βαθμολογίες σχεδίασης ρολογιού, υποδηλώνοντας καλύτερες δεξιότητες χεριού-ματιού και αφηρημένη σκέψη. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η καλύτερη σχεδίαση του ρολογιού καθώς και η τάση για καταθλιπτικές καταστάσεις σε άτομα με αυτή την παραλλαγή στο γονίδιο CLOCK μπορεί να οφείλονται στην αυξημένη κυτταρική ευαισθησία στα ενδογενή γλυκοκορτικοειδή από οξείς στρεσογόνους παράγοντες.

Σε αυτή τη μελέτη, η ποιότητα της γήρανσης, μετρούμενη με διάφορες αντικειμενικές και υποκειμενικές παραμέτρους, συσχετίστηκε με παραλλαγές στο γονίδιο CLOCK σε έναν ηλικιωμένο πληθυσμό. Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια του ρολογιού όχι μόνο ρυθμίζουν τον 24ωρο ρυθμό, αλλά εμπλέκονται επίσης στις αποκρίσεις των περιφερειακών κυττάρων στις αλλαγές αυτού του ρυθμού.

Ανεξάρτητα από τα υποκείμενα SNP ή απλότυπους γονιδίων ρολογιού στους ασθενείς μας, η συνεχιζόμενη εργασία για την αποσαφήνιση του τρόπου με τον οποίο αυτά τα γονίδια μας κρατούν σε συγχρονισμό με έναν πλανητικό βιορυθμό 24 ωρών θα πρέπει να μας υπενθυμίζει σε όλους να κοιτάμε πίσω κατά την αξιολόγηση της υγείας ενός ατόμου. Ανεξάρτητα από το γιατί μελετάται ένας συγκεκριμένος ασθενής, θα είναι δύσκολο, αν όχι αδύνατο, να διορθωθεί πλήρως η υποκείμενη παθοφυσιολογία χωρίς να ομαλοποιηθεί ο κιρκάδιος ρυθμός του, ο οποίος στηρίζεται πάντα σε έναν σωστό κύκλο ύπνου.