Urgener og aldring hos ældre mennesker

Denne artikel er en del af 2018 NMJ Oncology Special Issue. Download hele udgaven.

Relation

Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. CLOCK-genpolymorfismer og kvaliteten af ​​aldring i en kohorte af nonagenarians - MUGELLO-undersøgelsen.videnskabelig rep. 2019;9(1):1472.

Udkast

Prospektiv observationskohorte af en igangværende epidemiologisk undersøgelse

Objektiv

For at finde sammenhænge mellem genotyper af CLOCK-genet og kvaliteten af ​​aldring

Deltager

Alle deltagere (n=356; 237 kvinder, 99 mænd) var mellem 86 og 106 år og boede i eller nær Mugello-regionen i Toscana, Italien. Alle deltog i MUGELLO-undersøgelsen, en igangværende epidemiologisk undersøgelse, der undersøger mange parametre for aldring for at måle sammenhænge med livskvalitet.

Mål for undersøgelsesresultater

Alle deltagere gennemgik genotypebestemmelse for 3 polymorfier af CLOCK-genet (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Data blev indsamlet gennem hjemme-/plejehjemsbesøg, hvor der blev udtaget blod og objektive parametre (dvs. blodtryk, vægt, taljeomkreds, højde) blev vurderet og BMI blev beregnet. Objektive mål for kognitiv funktion omfattede Mini-Mental Status Eksamen og Clock Drawing Test. Grundlæggende aktiviteter i dagligdagen blev også vurderet. Laboratoriemålinger omfattede et kolesterolpanel og fastende glukose.

Spørgeskemaer blev brugt til at vurdere søvn, humør og kost. Søvn blev sporet af et spørgeskema, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), og et SenseWear armbåndskalorimeter blev brugt til objektivt at vurdere søvnmønstre (båret i 1 uge af undersøgelsen). En kort form af Geriatric Depression Scale (GDS) blev brugt til at identificere mulig depression. Mediterranean Diet Score (MDS) blev brugt til at måle overholdelse af middelhavsdiæten.

Nøgleindsigter

I denne ældre befolkning var der en sammenhæng mellem CLOCK-genpolymorfismer og vægt, glykæmi, low-density lipoprotein (LDL) kolesterol og triglycerider. Derudover var der signifikante associationer af individuelle polymorfier (og forskellige haplotyper) med kognitiv tilbagegang, depressiv tilstand og kostkvalitet.

Forfatterne postulerer, at alle målte parametre – kolesteroltal, vægtøgning, kognitiv funktion og kostvaner – er delvist reguleret af døgnrytmer. De antager, at polymorfismer i CLOCK-genet i det mindste delvist kan være ansvarlige for forskelle i livskvaliteten og sundhedstilstanden for nonagenarians.

Praksis implikationer

Dette er den første undersøgelse, der undersøger polymorfier i CLOCK-genet i forhold til kvaliteten af ​​aldring i en ældre befolkning. Til dato har variationer i ur-genets udtryk på grund af skifteholdsarbejde, søvnmangel, lys om natten, selve aldring og genetiske variationer i CLOCK-genet været forbundet med fedme, type 2-diabetes, humørsygdomme, hjerte-kar-sygdomme, psykiatriske lidelser og forskellige kræftformer.^1-4

Udtrykket "urgener" bruges til at beskrive "gener involveret i at opretholde den interne koordination af flere oscillatorer inden for og mellem forskellige organsystemer for at øge en organismes fysiske kondition og den mest effektive reaktion på periodiske miljøbegivenheder såsom dag/nat-cyklus."⁵Sådanne oscillatorer forekommer overalt i naturen, herunder i bakterier, svampe, planter, insekter og pattedyr.⁶Ud over at være til stede i alle riger, findes urgener i celler i næsten alle kroppens væv, inklusive alle kirtelvæv, fedtdepoter, knoglemarv, sener/ligamenter, hud og immunceller.

Forstyrrelser i normale døgnrytmer, almindelige i denne population, kan være forbundet med tilstande forbundet med specifikke underliggende polymorfier af CLOCK-genet.

Urgener er de centrale aktører i et komplekst system af endogen tidtagning, der, selvom de er medtaget af lys fra omgivelserne, virker uafhængigt af lys for at oscillere kropsfunktioner inden for en 24-timers biorytme. Lokuset i den aktuelle undersøgelse, der gennemgås, er CLOCK-genet, som står for Circadian Locomotor Output Cycle Kaput-genet, og det var et af de første urgener, der blev opdaget. Det koder for det tilsvarende CLOCK-protein, som er en del af et transkriptionsfaktorkompleks, der styrer to andre clock-gentyper - periodegener (PER1, PER2, PER3) og kryptokrome-gener (CRY1, CRY2). Som en upstream-controller har CLOCK-genet/proteinet større indflydelse på døgnreguleringen end dets downstream-produkter, hvis transkription i det væsentlige er under dets kontrol.⁷

Den aktuelle undersøgelse viste, at forskelle i vægt, kolesterolniveauer, humør, kognition og livskvalitet var forbundet med polymorfismer i CLOCK-genet hos deltagere over 90 år. Det er kendt, at aldring ofte fører til ændringer i døgnrytmen, typisk et tidligere tidspunkt på dagen for at falde i søvn, større søvnforstyrrelser og reduceret søvntid, som alt sammen er påvirket af urgener.⁸Men hvor meget døgnrytmeforstyrrelser, der bidrager til sygdom og aldring, er ikke godt forstået. Pagliai og kolleger bekræftede, at der er genetisk variation i døgnrytmer under kontrol af CLOCK-genet, og at dette er forbundet med forskellige aldringsbetingelser. For eksempel bekræftede de, at single nucleotide polymorphism (SNP) rs1801260 er forbundet med bedre søvnmønstre og en lavere risiko for fedme. (Dette er blevet specifikt forbundet med AAG- og GGC-haplotyperne.) At bedre søvn korrelerer med bedre vægtkontrol er i overensstemmelse med beviser, der forbinder dårlig søvn og vægtøgning.⁹

Forholdet mellem urgener og blodsukker er et område med igangværende undersøgelser, hvor 24-timers indblanding af urgenekspression ikke kun til lys/mørke cyklusser, men også til fodring/fastende cyklusser i stigende grad værdsat.¹⁰Desuden udtrykkes de fleste menneskelige urgener i pancreas-øceller, hvor de deltager i glukosereguleringen ved at regulere en baggrund af rytmisk insulinsekretion.¹¹I denne undersøgelse var GGC-haplotypen forbundet med en lavere risiko for hyperglykæmi for alle 3 polymorfismer, mens andre SNP'er i rs1801260 og rs11932595 var forbundet med højere fastende glukoseniveauer. Forfatterne postulerede, at "virkningerne af CLOCK-genet på glukosemetabolisme i perifere organer kan være en mekanisme involveret i udviklingen af ​​hyperglykæmi." Dette bekræfter beviserne for involvering af urgener i den underliggende patofysiologi i type 2-diabetes.^12,13

De bekræftede også, at polymorfismer i urgener og især i CLOCK-genet er forbundet med dyslipidæmi. Dette er ikke overraskende. Den iboende rytmicitet af cirkulerende lipider har været kendt i nogen tid, og for nylig er der beviser for, at det er under kontrol af urgener.¹⁴I overensstemmelse med dette viste denne undersøgelse, at højere triglycerider og LDL-kolesterol var forbundet med en SNP i rs4580704, og at haplotype AAG var forbundet med høje triglycerider og højere totalkolesterol. I sidste ende kan variationer i clock-gener være i det mindste delvist ansvarlige for den tilsyneladende familiære disposition af kolesterolniveauer.

Endelig var der sammenhænge mellem CLOCK-genpolymorfismer og kognitiv funktion og depressiv tilstand. Forfatterne foreslår, at det i tilfælde af depression og kognitiv funktion ikke kun handler om regulering af døgnrytmer ved hjælp af clock-gener, men også om involvering af clock-gener i hypothalamus-hypofyse-binyrens stressrespons.¹⁴For eksempel, i denne undersøgelse havde de, der var homozygote (GG) for SNP rs1801260, dårligere score på den geriatriske depressionsskala. Imidlertid havde den samme kohorte bedre urtegningresultater, hvilket tyder på bedre hånd-øje-færdigheder og abstrakt tænkning. Forfatterne foreslår, at bedre urtegning samt en tendens til depressive tilstande hos personer med denne variation i CLOCK-genet kan skyldes øget cellulær følsomhed over for endogene glukokortikoider fra akutte stressfaktorer.

I denne undersøgelse var kvaliteten af ​​aldring, målt ved forskellige objektive og subjektive parametre, forbundet med variationer i CLOCK-genet i en ældre befolkning. Dette indebærer, at urgener ikke kun regulerer 24-timers rytmen, men også er involveret i perifere celleresponser på ændringer i denne rytme.

Uanset de underliggende SNP'er eller haplotyper af urgener hos vores patienter, bør det igangværende arbejde med at belyse, hvordan disse gener holder os synkroniseret med en planetarisk 24-timers biorytme, minde os alle om at se tilbage, når vi vurderer en persons helbred. Uanset hvorfor en bestemt patient bliver undersøgt, vil det være svært, hvis ikke umuligt, fuldt ud at korrigere den underliggende patofysiologi uden at normalisere deres døgnrytme, som altid er forankret i en ordentlig søvncyklus.