جينات الساعة والشيخوخة لدى كبار السن

هذه المقالة جزء من العدد الخاص لعلم الأورام في NMJ لعام 2018. تحميل العدد كاملا.

العلاقة

باجلياي جي، صوفي إف، دينو إم، وآخرون. تعدد الأشكال الجينية لـ CLOCK ونوعية الشيخوخة في مجموعة من غير المسنين - دراسة MUGELLO.مندوب علمي. 2019;9(1):1472.

مسودة

الفوج الرصدي المحتمل لدراسة وبائية مستمرة

موضوعي

للعثور على ارتباطات بين الأنماط الجينية لجين CLOCK ونوعية الشيخوخة

مشارك

تراوحت أعمار جميع المشاركين (العدد = 356؛ 237 امرأة و99 رجلاً) بين 86 و106 أعوام ويعيشون في منطقة موجيلو في توسكانا بإيطاليا أو بالقرب منها. وقد شارك الجميع في دراسة MUGELLO، وهي دراسة وبائية مستمرة تدرس العديد من عوامل الشيخوخة لقياس الارتباط بنوعية الحياة.

مقاييس نتائج الدراسة

خضع جميع المشاركين للتنميط الجيني لثلاثة أشكال متعددة لجين CLOCK (rs1801260، rs11932595، rs4580704). تم جمع البيانات من خلال الزيارات المنزلية/التمريضية التي تم خلالها سحب الدم وتقييم المعلمات الموضوعية (أي ضغط الدم والوزن ومحيط الخصر والطول) وحساب مؤشر كتلة الجسم. وشملت المقاييس الموضوعية للوظيفة المعرفية اختبار الحالة العقلية البسيطة واختبار رسم الساعة. كما تم تقييم الأنشطة الأساسية للحياة اليومية. شملت القياسات المخبرية لوحة الكوليسترول والجلوكوز الصائم.

واستخدمت استبيانات لتقييم النوم والمزاج والنظام الغذائي. تم تتبع النوم من خلال استبيان، ومؤشر جودة النوم في بيتسبرغ (PSQI)، وتم استخدام مقياس السعرات الحرارية على معصم SenseWear لتقييم أنماط النوم بشكل موضوعي (تم ارتداؤه لمدة أسبوع واحد من الدراسة). تم استخدام نموذج قصير من مقياس اكتئاب الشيخوخة (GDS) لتحديد الاكتئاب المحتمل. تم استخدام درجة النظام الغذائي للبحر الأبيض المتوسط ​​(MDS) لقياس مدى الالتزام بالنظام الغذائي للبحر الأبيض المتوسط.

رؤى رئيسية

في هذه الفئة من السكان الأكبر سنًا، كان هناك ارتباط بين تعدد أشكال جينات CLOCK والوزن ونسبة السكر في الدم وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) والدهون الثلاثية. بالإضافة إلى ذلك، كان هناك ارتباطات كبيرة بين تعدد الأشكال الفردية (والأنماط الفردية المختلفة) مع التدهور المعرفي، وحالة الاكتئاب، وجودة النظام الغذائي.

ويفترض الباحثون أن جميع العوامل المقاسة – مستويات الكوليسترول، وزيادة الوزن، والوظيفة الإدراكية، والعادات الغذائية – يتم تنظيمها جزئيًا من خلال إيقاعات الساعة البيولوجية. ويفترضون أن تعدد الأشكال في جين CLOCK قد يكون مسؤولاً جزئيًا على الأقل عن الاختلافات في نوعية الحياة والحالة الصحية للأشخاص غير المعمرين.

آثار الممارسة

هذه هي الدراسة الأولى التي تدرس تعدد الأشكال في جين CLOCK فيما يتعلق بنوعية الشيخوخة لدى كبار السن. حتى الآن، تم ربط الاختلافات في التعبير الجيني للساعة بسبب العمل بنظام الورديات، والحرمان من النوم، والضوء في الليل، والشيخوخة نفسها، والتغيرات الجينية في جين CLOCK بالسمنة، ومرض السكري من النوع 2، واضطرابات المزاج، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والاضطرابات النفسية، ومختلف أنواع السرطان.^1-4

يستخدم مصطلح "جينات الساعة" لوصف "الجينات المشاركة في الحفاظ على التنسيق الداخلي للمذبذبات المتعددة داخل وبين أجهزة الأعضاء المختلفة لزيادة اللياقة البدنية للكائن الحي والاستجابة الأكثر كفاءة للأحداث البيئية الدورية مثل دورة النهار / الليل."⁵تحدث مثل هذه المذبذبات في جميع أنحاء الطبيعة، بما في ذلك البكتيريا والفطريات والنباتات والحشرات والثدييات.⁶بالإضافة إلى تواجدها في جميع الممالك، توجد جينات الساعة في الخلايا في جميع أنسجة الجسم تقريبًا، بما في ذلك جميع الأنسجة الغدية ومخازن الدهون ونخاع العظام والأوتار/الأربطة والجلد والخلايا المناعية.

قد تترافق الاضطرابات في إيقاعات الساعة البيولوجية الطبيعية، الشائعة في هذه الفئة من السكان، مع الحالات المرتبطة بتعدد الأشكال الأساسية المحددة لجين CLOCK.

جينات الساعة هي اللاعب المركزي في نظام معقد من ضبط الوقت الداخلي، والذي، على الرغم من كونه مقيدًا بالضوء من البيئة، يعمل بشكل مستقل عن الضوء لتذبذب وظائف الجسم ضمن إيقاع حيوي على مدار 24 ساعة. الموقع في الدراسة الحالية التي تتم مراجعتها هو جين CLOCK، والذي يرمز إلى جين دورة الإخراج الحركي اليومي Kaput، وكان أحد جينات الساعة الأولى التي تم اكتشافها. إنه يشفر بروتين CLOCK المقابل، والذي يعد جزءًا من مجمع عامل النسخ الذي يتحكم في نوعين آخرين من جينات الساعة - جينات الفترة (PER1، PER2، PER3) وجينات الكريبتوكروم (CRY1، CRY2). باعتباره متحكمًا أوليًا، فإن جين/بروتين CLOCK له تأثير أكبر على تنظيم الساعة البيولوجية مقارنة بمنتجاته النهائية، التي يكون نسخها تحت سيطرته بشكل أساسي.⁷

وجدت الدراسة الحالية قيد المراجعة أن الاختلافات في الوزن ومستويات الكوليسترول والمزاج والإدراك ونوعية الحياة ارتبطت بتعدد الأشكال في جين CLOCK لدى المشاركين الذين تزيد أعمارهم عن 90 عامًا. ومن المعروف أن الشيخوخة غالبا ما تؤدي إلى تغيرات في إيقاعات الساعة البيولوجية، وعادة ما يكون هناك وقت مبكر من اليوم للنوم، وزيادة اضطرابات النوم، وانخفاض وقت النوم، وكلها تتأثر بجينات الساعة.⁸ومع ذلك، فإن مدى مساهمة اضطراب الساعة البيولوجية في المرض والشيخوخة ليس مفهومًا جيدًا. أكد باجلياي وزملاؤه أن هناك تباينًا جينيًا في إيقاعات الساعة البيولوجية تحت سيطرة جين CLOCK وأن هذا يرتبط بظروف الشيخوخة المختلفة. على سبيل المثال، أكدوا أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) rs1801260 يرتبط بأنماط نوم أفضل وانخفاض خطر الإصابة بالسمنة. (وقد تم ربط هذا على وجه التحديد بالأنماط الفردية AAG وGGC). إن ارتباط النوم الأفضل بتحكم أفضل في الوزن يتوافق مع الأدلة التي تربط بين قلة النوم وزيادة الوزن.⁹

تعد العلاقة بين جينات الساعة ونسبة الجلوكوز في الدم مجالًا للدراسة المستمرة، مع تقدير متزايد لتأثير التعبير الجيني على مدار 24 ساعة ليس فقط على دورات الضوء / الظلام ولكن أيضًا على دورات التغذية / الصيام.¹⁰علاوة على ذلك، يتم التعبير عن معظم جينات الساعة البشرية في خلايا جزيرة البنكرياس، حيث تشارك في تنظيم الجلوكوز عن طريق تنظيم خلفية إفراز الأنسولين الإيقاعي.¹¹في هذه الدراسة، ارتبط النمط الفرداني GGC بانخفاض خطر ارتفاع السكر في الدم لجميع الأشكال الثلاثة، في حين ارتبطت تعدد الأشكال الأخرى في rs1801260 وrs11932595 بارتفاع مستويات الجلوكوز في الصيام. افترض الباحثون أن "تأثيرات جين CLOCK على استقلاب الجلوكوز في الأعضاء الطرفية قد تكون آلية تشارك في تطور ارتفاع السكر في الدم". وهذا يؤكد الدليل على تورط جينات الساعة في الفيزيولوجيا المرضية الأساسية في مرض السكري من النوع 2.^12,13

وأكدوا أيضًا أن تعدد الأشكال في جينات الساعة، وخاصة في جين CLOCK، يرتبط باضطراب شحوم الدم. هذا ليس مفاجئا. لقد كان الإيقاع المتأصل للدهون المنتشرة معروفًا لبعض الوقت، ومؤخرًا هناك دليل على أنه يقع تحت سيطرة جينات الساعة.¹⁴تمشيا مع هذا ، أظهرت هذه الدراسة أن ارتفاع الدهون الثلاثية والكوليسترول LDL ارتبط مع SNP في rs4580704 وأن النمط الفرداني AAG ارتبط بارتفاع الدهون الثلاثية وارتفاع الكوليسترول الكلي. في نهاية المطاف، قد تكون الاختلافات في جينات الساعة مسؤولة جزئيًا على الأقل عن التصرف العائلي الواضح لمستويات الكوليسترول.

وأخيرًا، كانت هناك ارتباطات بين تعدد أشكال جينات CLOCK والوظيفة الإدراكية وحالة الاكتئاب. يقترح المؤلفون أنه في حالة الاكتئاب والوظيفة الإدراكية، لا يقتصر الأمر على تنظيم إيقاعات الساعة البيولوجية بواسطة جينات الساعة فحسب، بل يتعلق أيضًا بمشاركة جينات الساعة في الاستجابة للإجهاد في منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية.¹⁴على سبيل المثال، في هذه الدراسة، أولئك الذين كانوا متماثلي اللواقح (GG) بالنسبة لـ SNP rs1801260 حصلوا على درجات أسوأ على مقياس الاكتئاب لدى كبار السن. ومع ذلك، فإن نفس المجموعة حصلت على درجات أفضل في رسم الساعة، مما يشير إلى مهارات أفضل للعين والتفكير المجرد. يقترح المؤلفون أن رسم الساعة بشكل أفضل وكذلك الميل إلى حالات الاكتئاب لدى الأفراد الذين لديهم هذا الاختلاف في جين CLOCK قد يكون بسبب زيادة الحساسية الخلوية للجلوكوكورتيكويدات الداخلية من الضغوطات الحادة.

في هذه الدراسة، ارتبطت جودة الشيخوخة، التي تم قياسها من خلال معايير موضوعية وذاتية مختلفة، بالتغيرات في جين CLOCK لدى كبار السن. وهذا يعني أن جينات الساعة لا تنظم إيقاع الـ 24 ساعة فحسب، بل تشارك أيضًا في استجابات الخلايا المحيطية للتغيرات في هذا الإيقاع.

بغض النظر عن تعدد الأشكال (SNPs) الأساسي أو الأنماط الفردية لجينات الساعة لدى مرضانا، فإن العمل المستمر لتوضيح كيف تجعلنا هذه الجينات متزامنين مع الإيقاع الحيوي الكوكبي على مدار 24 ساعة يجب أن يذكرنا جميعًا بالنظر إلى الوراء عند تقييم صحة الشخص. بغض النظر عن سبب دراسة مريض معين، سيكون من الصعب، إن لم يكن من المستحيل، تصحيح الفيزيولوجيا المرضية الأساسية بشكل كامل دون تطبيع إيقاع الساعة البيولوجية، والذي يرتكز دائمًا على دورة نوم مناسبة.