研究：治疗溃疡性结肠炎的特定大肠杆菌菌株

参考

Park SK、Kang SB、Kim SS 等。 益生菌 (Mutaflor) 对溃疡性结肠炎患者 5-氨基水杨酸治疗的累加效应。韩国内科医学杂志。 2022；37(5)：949-957。

学习目的

评估效果大肠杆菌Nissle 1917（EcN，品牌名称 Mutaflor^®）对服用氨基水杨酸盐​​药物 (5-ASA) 的溃疡性结肠炎 (UC) 患者进行研究，并确定与安慰剂相比 EcN 治疗是否会影响临床结果和健康相关的生活质量

设计

多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究

参加者

研究人员随机分配 133 名患有轻度至中度 UC（梅奥评分 3-9）的患者（平均年龄 46 岁；EcN 组中 64% 为男性，安慰剂组中 73% 为男性）接受 EcN 或安慰剂。 共有 118 名患者（EcN：58 名；安慰剂：60 名）完成了该研究。

排除标准包括直肠炎、5-ASA 以外的药物和住院治疗。

干涉

参与者收到密封的单剂量袋，其中装有剂量为 25 亿菌落形成单位 (CFU) 的 EcN 或安慰剂。 患者被要求每天早上服用一次 EcN（从第 1 天到第 4 天每天 1 粒胶囊，从第 5 天到 8 周研究期结束每天 2 粒胶囊）。

在为期 8 周的研究期间，患者继续以稳定剂量口服或混悬灌肠方式服用 5-ASA（美沙拉嗪或巴柳氮）。 未使用其他药物，如类固醇、抗生素、益生菌和止泻药。

评估研究参数

炎症性肠病问卷（IBDQ）的评估。

主要结果指标

主要结局是第 8 周时 IBDQ 评分较基线增加超过 16 分。

次要结果包括：

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

主要发现

主要终点：治疗期结束时，两组 IBDQ 评分均出现统计学显着增加 （EcN 组平均增加 22 分，磷<0.001； 安慰剂组平均增加 19 分，磷<0.001）。 因此，研究人员并没有得出EcN在这方面优于安慰剂的结论。 然而，他们发现 EcN 组中 IBDQ 评分下降的患者明显少于安慰剂组（1 例（1.7%）对 8 例（13.3%）；意向治疗 (ITT)磷=0.02）。

在第 4 周，EcN 组中表现出临床缓解（Mayo 评分降低）的患者数量显着高于安慰剂组的患者（23 例（39.7%）对 13 例（21.7%）。磷=0.04）。

研究人员发现，第 8 周时两组的临床缓解或临床反应率没有差异，第 4 周或第 8 周的排便频率也没有差异。

4 周后，EcN 组中报告腹痛改善的患者明显多于安慰剂组患者（91.4% vs. 61.7%）。磷<0.001）和 8 周（86.2% vs. 66.7%，磷<0.001）。

EcN 组中获得内镜缓解的患者明显多于安慰剂组（26 例（46.4%）对 16 例（27.1%）。磷=0.03）。

在基线或第 8 周，研究人员没有观察到安慰剂组和 EcN 组粪便样本中 α 或 β 多样性存在任何统计学上的显着差异。

他们还发现频率没有显着差异埃希氏菌属或者志贺氏菌属属，包括在 EcN 组中表现出临床反应的患者。

透明度

这次尝试被注册为NCT04969679 并由韩国首尔江北三星医院资助。¹ 作者没有在文章中提供任何信息。

对实践的影响

大肠杆菌Nissle 1917（品牌名称 Mutaflor）每个胶囊含有 25 亿个活生物体，需要冷藏。 通常，UC 患者每日两次口服 1 粒胶囊（连续 4 天每天服用 1 粒胶囊以减少腹胀和其他轻微副作用），或者将 1 至 2 粒胶囊的内容物溶于 40 毫升水中直肠服用。 1917 年，阿尔弗雷德·尼塞尔 (Alfred Nissle) 教授注意到一名士兵和他的战友一样，尽管驻扎在污染严重的地区，但并未出现感染性腹泻，因此首次分离出这种迷人的益生菌。志贺氏菌属。 在进一步研究士兵的肠道菌群后，Nissle 确定 EcN 是士兵对病原体具有令人印象深刻的抵抗力的原因，并利用该菌株开发了益生菌产品 Mutaflor。²

由于美国食品和药物管理局 (FDA) 的限制（表面上是担心美国公众难以区分病原体），EcN 不在美国销售。大肠杆菌和益生菌大肠杆菌）。 尽管如此，美国消费者或许能够从国际来源获得 Mutaflor。

作用机制

EcN 是一种非致病性菌株大肠杆菌 不会产生任何已知的毒素。 它可以通过附着在肠道细胞上、形成生物膜并成功地与病原体竞争组织结合位点来有效地定植于人体肠道。 EcN 已被证明对多种致病菌株具有抗菌特性大肠杆菌，既通过刺激肠上皮细胞的防御素产生，又通过阻断毒素合成。 此外，它还充当炎症调节剂，降低促炎细胞因子的血清水平，同时增加抗炎细胞因子的水平。 此外，EcN 能够调节肠粘膜内 T 细胞的扩张，而不影响组织相关的 T 细胞功能，从而降低肠道炎症水平。 EcN 还被认为通过上调闭合小带蛋白（ZO-1 和 ZO-2）的表达来加强紧密连接，从而有助于肠道完整性。²

副作用

在大多数已发表的临床研究中，EcN 与副作用无关。 副作用通常与对照组相似，因此不归因于 EcN。 在一项评估 EcN 治疗 1,074 名患者的功能性胃肠道疾病或炎症性肠病的多中心临床试验中，只有 1.5% 的病例报告了需要治疗或导致停止治疗的副作用，而 2.8% 的病例报告了最初的副作用，无需治疗即可缓解。³同样，一项使用干细胞衍生的人类肠道类器官组织的研究发现，EcN 是安全的，不会造成粘膜损伤，甚至具有针对病原体的保护特性大肠杆菌。⁴

在 2021 年的一项开放标签研究中，测试了 EcN 对缓解期 UC 患者的累加效应，94 名患者中有 7 名出现了可能与 EcN 治疗相关的副作用，并被要求停止益生菌并开始类固醇治疗。 导致停药的症状是腹泻和便血，这也是 UC 的症状。因此，这些可能是 EcN 无法预防的 UC 症状，而不是 EcN 引起的症状； 作者建议进行随机对照试验以更好地理解这一点。 该研究得出的结论是，益生菌相对安全，并建议医生应在治疗的前三个月内监测副作用，因为这似乎是副作用发生的时间范围。⁵

1917 年，阿尔弗雷德·尼塞尔 (Alfred Nissle) 教授注意到一名士兵和他的战友一样，尽管驻扎在污染严重的地区，但并未出现感染性腹泻，因此首次分离出这种迷人的益生菌。志贺氏菌属

EcN在欧洲多个国家注册为药品，并受到欧盟推荐韩国肠道疾病研究会⁶还有那个欧洲克罗恩病和结肠炎组织²维持 UC 缓解。 有充分的证据表明 EcN 对 UC 的影响。 在 2015 年对 UC 患者中 EcN 与美沙拉嗪进行比较的系统评价中，根据 4 项研究的结果，推荐 EcN 作为美沙拉嗪的替代品，以维持 UC 的缓解。⁷唯一一项比​​较 EcN 与美沙拉嗪研究的数据就职缓解趋势有利于 EcN，但未达到统计学显着性。⁷自本系统综述发表以来（以及我们在此综述的文章发表之前），进行了另一项口服 EcN 临床试验 - 一项 2021 年针对临床缓解且钙卫蛋白升高的 UC 患者的开放标签试验。 结论是，EcN 可能能够显着缓解一些 UC 症状并降低一些生物标志物，而不影响钙卫蛋白。⁵

此外，直肠给药 EcN 可能以剂量依赖性方式有效缩短服用美沙拉秦的 UC 患者的缓解时间并诱导粘膜愈合。⁸

EcN 还在多种其他胃肠道疾病中显示出前景，包括克罗恩病、⁹憩室炎，¹⁰慢性便秘，¹¹和功能性肠道疾病。³关于 EcN 和肠易激综合征 (IBS) 的数据好坏参半。 EcN 可能比安慰剂提供更好的益处，特别是对于那些患有胃肠炎和/或在出现肠易激综合征之前正在服用抗生​​素的亚组¹²以及腹泻性 IBS (IBS-D) 患者，尽管 EcN 可能会加剧腹泻/便秘混合型 IBS (IBS-M) 患者的严重痛苦。¹³此外，与安慰剂相比，EcN 疗法已被证明可以改善肝硬化患者的肝功能并减少内毒素血症。^14.15在肝性脑病患者中，EcN 能够降低血清氨水平和促炎细胞因子，同时使其正常化双歧杆菌/乳酸杆菌认知功能的充实和改善。¹⁶

大肠杆菌尼塞尔的好处甚至被证明可以扩展到皮肤病。 在 2016 年的一项随机对照试验中，89% 的痤疮、丘疹脓疱性红斑痤疮或脂溢性皮炎患者在接受传统局部治疗、素食和口服 EcN 治疗后出现显着改善或完全康复，而仅接受局部治疗和饮食治疗的患者中这一比例为 56%。 EcN 似乎也导致了方向的转变双歧杆菌和乳酸杆菌与对照组没有变化相比，大多数患者的病原微生物有所减少大肠杆菌 尼塞尔。^{17 号}

一项针对出生后 5 天内口服 EcN 疫苗的新生儿的研究再次证明了 EcN 改变肠道微生物组组成的能力。 与安慰剂相比，接受 EcN 治疗的婴儿中真实和潜在细菌病原体的定植在病原体数量和物种范围方面均显着减少。¹⁸

这项研究进一步证实了我们在之前的研究和系统评价中所看到的：大肠杆菌对于我们的 UC 患者来说，尼塞尔是一种安全的益生菌，尤其是当腹痛是主要症状时。 如果患者在服用 EcN 期间出现 UC 症状恶化，则最有可能发生在使用的前三个月内。 EcN 在维持临床缓解、改善一些 UC 症状和加速组织愈合方面似乎与标准 5-ASA 药物一样有效，即使对于粪便钙卫蛋白仍然升高的缓解期 UC 患者也是如此。 前 4 天每天服用 1 粒胶囊的起始剂量可减少轻微不良事件，然后持续每天口服 2 次 1 粒胶囊。 EcN 还可能使患有肠易激综合征 D 的 UC 患者受益，但它可能会加剧肠易激综合征患者的运动问题。