Štúdia: Špecifický kmeň E-Coli pre ulceróznu kolitídu

referencia

Park SK, Kang SB, Kim SS, a kol. Aditívny účinok probiotík (mutaflor) na liečbu kyseliny 5-aminosalicylovej u pacientov s ulceróznou kolitídou.Kórejský J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Študijný cieľ

Na vyhodnotenie účinkuEscherichia coliNissle 1917 (ECN, značka Mutaflor^®) U pacientov s ulceróznou kolitídou (UC) užívanie aminosalicylátových liekov (5-ASA) a určte, či terapia ECN v porovnaní s placebom ovplyvňuje klinické výsledky a kvalitu života súvisiacej so zdravím

návrh

Multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia

Účastník

Vedci náhodne pridelili 133 pacientov (priemerný vek, 46 rokov; 64% mužov v skupine ECN a 73% mužov v skupine s placebom) s miernym až stredne ťažkým UC (Mayo Score 3-9), aby dostali buď ECN alebo placebo. Štúdiu dokončilo celkom 118 pacientov (ECN: 58; placebo: 60).

Kritériá vylúčenia zahŕňali proctitídu, lieky iné ako 5-ASA a hospitalizácia.

zásah

Účastníci dostali zapečatené tašky s jednou dávkou obsahujúce buď ECN v dávke 2,5 miliardy jednotiek tvoriacich kolónií (CFU) alebo placeba. Pacienti boli požiadaní, aby ECN vzali raz denne ráno (1 kapsula/deň od 1. do dňa 4 a 2 kapsuly/deň od 5 do konca 8-týždňového študijného obdobia).

Pacienti pokračovali v užívaní 5-ASA (mezalamín alebo balsalazid) buď perorálne alebo ako suspenzia klystíru v stabilných dávkach počas trvania 8-týždňovej štúdie. Neboli podané ďalšie lieky, ako sú steroidy, antibiotiká, probiotiká a antidiarhaly.

Vyhodnotené parametre štúdie

Hodnotenie dotazníka o zápalovom črevnom ochote (IBDQ).

Primárne výsledky

Primárnym výsledkom bolo zvýšenie skóre IBDQ o viac ako 16 bodov od základnej línie po 8 týždňoch.

Medzi sekundárne výsledky patrili:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Kľúčové zistenia

Primárny koncový bod: Na konci liečebného obdobia obe skupiny vykazovali štatisticky významné zvýšenie skóre IBDQ (Priemerné zvýšenie skupiny ECN, 22 bodov,P<0,001; Priemerné zvýšenie skupiny placeba, 19 bodov,P<0,001). Vedci preto nedospeli k záveru, že ECN je v tomto ohľade lepšia ako placebo. Zistili však, že skóre IBDQ sa znížilo u významne menej pacientov v skupine ECN ako v skupine s placebom (1 (1,7%) oproti 8 (13,3%); úmysel liečiť (ITT)P= 0,02).

V 4. týždni významne vyšší počet pacientov v skupine ECN preukázal klinickú remisiu (znížené skóre Mayo) ako pacienti v skupine s placebom (23 (39,7%) oproti 13 (21,7%).P= 0,04).

Vedci nezistili žiadne rozdiely v klinickej remisii alebo miere klinickej odpovede medzi týmito dvoma skupinami v 8. týždni a žiadne rozdiely vo frekvencii stolice po 4 alebo 8 týždňoch.

Významne viac pacientov v skupine ECN hlásilo zlepšenie bolesti brucha po 4 týždňoch ako pacienti v skupine s placebom (91,4% oproti 61,7%).P<0,001) a 8 týždňov (86,2% oproti 66,7%,P<0,001).

Významne viac pacientov v skupine ECN dosiahlo endoskopickú remisiu ako pacienti v skupine s placebom (26 (46,4%) oproti 16 (27,1%).P= 0,03).

Vedci nepozorovali žiadne štatisticky významné rozdiely v a alebo p diverzite vo vzorkách stolice zo skupín placeba a ECN na základnej alebo 8. týždni.

Tiež nezistili žiadne významné rozdiely vo frekvenciiEscherichiaaleboShigellaRody, a to aj u pacientov, ktorí vykazovali klinickú odpoveď v skupine ECN.

priehľadnosť

Tento pokus bol zaregistrovaný akoNCT04969679 a financovaný z nemocnice Kangbuk Samsung, Soulská republika v Kórei.¹ Autori v článku neposkytli žiadne informácie.

Účinky na prax

E. coliNissle 1917 (značka Mutaflor) obsahuje 2,5 miliardy životaschopných organizmov na kapsulu a vyžaduje chladenie. Typicky sa 1 kapsula berie orálne dvakrát denne (po 4-dňovom zavedení 1 kapsuly za deň na zníženie nadúvania a iných menších vedľajších účinkov) alebo obsah 1 až 2 kapsuly v 40 ml vody sa užíva rektálne u pacientov s UC. Tento fascinujúci probiotikum bol prvýkrát izolovaný profesorom Alfredom Nissleom v roku 1917 potom, čo si všimol vojaka, ktorý rovnako ako jeho kamaráti nevyvinul infekčnú hnačku napriek tomu, že bol umiestnený v silne kontaminovanej oblastiShigella. Po ďalšom štúdiu črevnej flóry vojaka spoločnosť Nissle zistila, že ECN je zodpovedná za pôsobivú rezistenciu vojaka voči patogénu a použila kmeň na vývoj probiotického produktu Mutaflor.²

ECN sa v Spojených štátoch nepredáva v dôsledku obmedzení amerického správy potravín a liečiv (FDA) (zjavne kvôli obavám, že americká verejnosť by mala ťažkosti s rozlíšením medzi patogénmi).E. colia probiotickýE. coli). Americkí spotrebitelia však môžu byť schopní získať mutaflor z medzinárodných zdrojov.

Mechanizmus pôsobenia

ECN je nepatogénny kmeňE. coli To produkuje žiadne známe toxíny. Môže účinne kolonizovať ľudské črevo pripojením k črevným bunkám, tvoriť biofilmy a úspešne konkurovať patogénom pre tkanivové väzbové miesta. Ukázalo sa, že ECN má antimikrobiálne vlastnosti proti niekoľkým patogénnym kmeňomE. coli, a to tak stimuláciou produkcie obrancu črevných epitelových buniek, ako aj blokovaním syntézy toxínov. Okrem toho pôsobí ako zápalový modulátor na zníženie hladín prozápalových cytokínov v sére a zvyšuje hladiny protizápalových cytokínov. Ďalej je ECN schopná regulovať expanziu T buniek v črevnej sliznici bez ovplyvnenia funkcie T buniek spojenej s tkanivom, čo vedie k nižším hladinám zápalu čreva. Predpokladá sa tiež, že ECN prispieva k črevnej integrite zvýšením regulácie expresie proteínov oklúznych zonula (ZO-1 a ZO-2) na posilnenie tesných spojov.²

Vedľajšie účinky

ECN nie je spojená s vedľajšími účinkami vo väčšine publikovaných klinických štúdií. Vedľajšie účinky sú často podobné účinkom kontrolnej skupiny, a preto sa nepripisujú ECN. V multicentrickej klinickej skúške hodnotenej ECN na liečbu funkčných gastrointestinálnych porúch alebo zápalového ochorenia čriev u 1 074 pacientov hlásilo iba 1,5% prípadov vedľajších účinkov, ktoré si vyžadovali liečbu alebo viedli k prerušeniu liečby, zatiaľ čo 2,8% prípadov hlásilo počiatočné vedľajšie účinky, ktoré vyriešili bez potreby liečby.³Podobne štúdia využívajúca ľudské črevné organoidné tkanivá odvodené od kmeňových buniek zistila, že ECN je bezpečná, nespôsobuje poškodenie mukozálnych a dokonca má ochranné vlastnosti proti patogénomE. coli.⁴

V štúdii s otvorenou značkou z roku 2021, ktorý testoval aditívny účinok ECN u pacientov s UC pri remisii, 7 z 94 pacientov malo vedľajšie účinky, ktoré sa pravdepodobne týkalo liečby ECN a bolo požiadaní, aby prerušili probiotiku a začali steroidnú liečbu. Príznaky, ktoré viedli k prerušeniu, boli hnačka a hematochezia, ktoré sú tiež príznakmi UC. Môže sa teda stať, že to boli príznaky UC, ktorým ECN nebolo predchádzané skôr ako príznaky spôsobené ECN; Autori odporučili vykonať randomizované kontrolované štúdie, aby to lepšie pochopili. Štúdia dospela k záveru, že probiotikum je relatívne bezpečné a navrhla, že lekári by mali monitorovať vedľajšie účinky v priebehu prvých troch mesiacov liečby, pretože sa zdá, že ide o časový rámec, v ktorom sa vyskytujú vedľajšie účinky.⁵

Tento fascinujúci probiotikum bol prvýkrát izolovaný profesorom Alfredom Nissleom v roku 1917 potom, čo si všimol vojaka, ktorý rovnako ako jeho kamaráti nevyvinul infekčnú hnačku napriek tomu, že bol umiestnený v silne kontaminovanej oblastiShigella

ECN je registrovaný ako liek vo viacerých európskych krajinách a odporúča ho EÚKórejské združenie pre výskum črevných chorôb⁶A toEurópska organizácia pre Crohnovu chorobu a kolitídu²Udržiavanie remisie UC. Existujú dostatok dôkazov o vplyve ECN na UC. V systematickom prehľade z roku 2015 porovnávajúce ECN s mezalazínom u pacientov s UC sa ECN odporúčal ako alternatíva k mezalazínom na udržanie remisie v UC na základe výsledkov 4 štúdií.⁷Údaje z jedinej štúdie porovnávajúcej ECN s mezalazínomuvádzanieRemisia trendu v prospech ECN, ale nedosiahla štatistický význam.⁷V období od uverejnenia tohto systematického preskúmania (a pred uverejnením článku, ktorý tu preskúmame), sa uskutočnilo ďalšie klinické skúšanie o perorálnom ECN - skúška s otvorenou značkou 2021 u pacientov s UC v klinickej remisii so zvýšenou kalprorectínom. Dospela k záveru, že ECN môže byť schopná významne zmierniť niektoré príznaky UC a znížiť niektoré biomarkery bez ovplyvnenia kalprotektínu.⁵

Okrem toho môže byť rektálne podávaný ECN účinný spôsobom závislým od dávky, aby sa skrátil čas na remisiu a vyvolal hojenie slizníc u pacientov s UC užívajúcim mezalazín.⁸

ECN tiež preukázal sľub pri rôznych ďalších gastrointestinálnych chorobách vrátane Crohnovej choroby,⁹divertikulitída,¹⁰chronická zápcha,¹¹a funkčné choroby čriev.³Údaje o syndróme ECN a syndrómu dráždivého čreva (IBS) sú zmiešané. ECN môže poskytnúť lepší úžitok ako placebo, najmä v podskupinách tých, ktorí mali gastroenteritídu a/alebo užívali antibiotiká pred vývojom syndrómu dráždivého čreva¹²a u pacientov s hnačkovými IBS (IBS-D), hoci ECN môže zhoršiť závažnú tieseň u pacientov so zmiešanou hnačkou/variantom zápchy IBS (IBS-M).¹³Okrem toho sa ukázalo, že terapia ECN zlepšuje funkciu pečene a znižuje endotoxémiu u pacientov s cirhózou pečene v porovnaní s placebom.^14.15U pacientov s pečeňou encefalopatie bola ECN schopná znížiť a súčasne normalizovať hladiny amoniaku v sére a prozápalové cytokínyBifidobacteria/laktobacilliPlnosť a zlepšenie kognitívnej funkcie.¹⁶

E. coliUkázalo sa, že výhody Nissle sa rozširujú na dermatologické choroby. V randomizovanej kontrolovanej štúdii v roku 2016 89% pacientov s akné, papulárnou rosacea alebo seboroická dermatitída liečená konvenčnou lokálnou terapiou, vegetariánskou stravou a perorálnou ECN reagovalo s významným zlepšením alebo úplným uzdravením v porovnaní s 56% v skupine, ktorá dostávala iba lokálnu terapiu a diétnu liečbu. Zdá sa, že ECN tiež spôsobuje posun v smereBifidobaktérieALaktobacillia zníženie patogénnych mikrób u väčšiny pacientov v porovnaní so žiadnou zmenou v kontrolnej skupineE. coli Nisle.¹⁷

Táto schopnosť ECN zmeniť zloženie črevného mikrobiómu sa opäť preukázala v štúdii novorodencov vakcinovaných orálne s ECN v prvých 5 dňoch po narodení. Kolonizácia s reálnymi a potenciálnymi bakteriálnymi patogénmi sa významne znížila u dojčiat dostávajúcich ECN v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o počet patogénov, ako aj rozsah druhov.¹⁸

Táto štúdia ďalej potvrdzuje, čo sme videli v predchádzajúcich štúdiách a systematických prehľadoch:E. coliNissle je bezpečný probiotický pre našich pacientov s UC, najmä ak je bolesť brucha prevládajúcim príznakom. Ak dôjde k zhoršeniu príznakov UC, keď pacient prijíma ECN, pravdepodobne sa vyskytne v prvých troch mesiacoch používania. Zdá sa, že ECN je približne rovnako účinná ako štandardné lieky 5-ASA pri udržiavaní klinickej remisie, zlepšovaní niektorých symptómov UC a urýchľovaní hojenia tkaniva, a to aj u pacientov s UC pri remisii, ktorí majú stále zvýšený fekálny kalprotektín. Počas prvých 4 dní použite počiatočnú dávku 1 kapsuly za deň na zníženie menších nežiaducich udalostí a potom udržujte 1 kapsulu perorálne dvakrát denne. ECN môže navyše prospieť našim pacientom s UC s syndrómom komorbidného dráždivého čreva D, ale môže zhoršiť problémy s cvičením u pacientov so syndrómom dráždivého čreva.