Studiu: tulpină specifică de e-coli pentru colita ulcerativă

referinţă

Park SK, Kang SB, Kim SS și colab. Efectul aditiv al probioticelor (mutaflor) asupra terapiei cu acid 5-aminosalicilic la pacienții cu colită ulcerativă.Coreean J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Obiectiv de studiu

Pentru a evalua efectulEscherichia coliNissle 1917 (ECN, numele de marcă Mutaflor^®) la pacienții cu colită ulcerativă (UC) care iau medicamente aminosalicilat (5-ASA) și determină dacă terapia ECN în comparație cu placebo afectează rezultatele clinice și calitatea vieții legate de sănătate

proiecta

Studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo

Participant

Cercetătorii au alocat la întâmplare 133 de pacienți (vârsta medie, 46 de ani; 64% bărbați în grupul ECN și 73% bărbați în grupul placebo) cu UC ușor până la moderat (scorul Mayo 3-9) pentru a primi fie ECN, fie placebo. Un total de 118 pacienți (ECN: 58; placebo: 60) au finalizat studiul.

Criteriile de excludere au inclus proctită, medicamente, altele decât 5-ASA și spitalizare.

intervenţie

Participanții au primit pungi sigilate cu o singură doză care conțin ECN la o doză de 2,5 miliarde de unități de formare a coloniei (CFU) sau un placebo. Pacienții au fost rugați să ia ECN o dată pe zi dimineața (1 capsulă/zi din ziua 1 la ziua 4 și 2 capsule/zi din ziua 5 până la sfârșitul perioadei de studiu de 8 săptămâni).

Pacienții au continuat să ia 5-ASA (mesalamină sau balsalazidă) fie pe cale orală, fie ca eneme de suspensie la doze stabile pe toată durata studiului de 8 săptămâni. Nu au fost administrate alte medicamente, cum ar fi steroizi, antibiotice, probiotice și antidiarrheals.

Parametrii de studiu evaluați

Evaluarea chestionarului bolii inflamatorii intestinale (IBDQ).

Măsură de rezultat primar

Rezultatul principal a fost o creștere a scorului IBDQ de peste 16 puncte de la nivelul inițial la 8 săptămâni.

Rezultatele secundare au inclus:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Constatări cheie

Obiectiv primar: La sfârșitul perioadei de tratament, ambele grupuri au arătat o creștere semnificativă statistic a scorurilor IBDQ (Creșterea medie a grupului ECN, 22 de puncte,P<0,001; Creșterea medie a grupului placebo, 19 puncte,P<0,001). Prin urmare, cercetătorii nu au ajuns la concluzia că ECN este superioară placebo în această privință. Cu toate acestea, au descoperit că scorurile IBDQ au scăzut la pacienții semnificativ mai puțini la grupul ECN decât în ​​grupul placebo (1 (1,7%) față de 8 (13,3%); intenția de a trata (ITT)P= 0,02).

În săptămâna 4, un număr semnificativ mai mare de pacienți din grupul ECN a demonstrat remisiune clinică (scăderea scorului Mayo) decât pacienții din grupul placebo (23 (39,7%) față de 13 (21,7%).P= 0,04).

Cercetătorii nu au găsit diferențe în remisiunea clinică sau rata de răspuns clinic între cele două grupuri la săptămâna 8 și nu există diferențe de frecvență a scaunului la 4 sau 8 săptămâni.

În mod semnificativ, mai mulți pacienți din grupul ECN au raportat o îmbunătățire a durerii abdominale după 4 săptămâni decât pacienții din grupul placebo (91,4% față de 61,7%).P<0,001) și 8 săptămâni (86,2% față de 66,7%,P<0,001).

În mod semnificativ, mai mulți pacienți din grupul ECN au obținut remisiune endoscopică decât pacienții din grupul placebo (26 (46,4%) față de 16 (27,1%).P= 0,03).

Cercetătorii nu au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește diversitatea α sau β în probele de scaun din grupurile placebo și ECN la o bază de bază sau la săptămâna 8.

De asemenea, nu au găsit diferențe semnificative de frecvențăEscherichiasauShigellagenuri, inclusiv la pacienții care au prezentat un răspuns clinic în grupul ECN.

transparenţă

Această încercare a fost înregistrată caNCT04969679 și finanțat de Spitalul Kangbuk Samsung, Republica Seul, Coreea.¹ Autorii nu au furnizat nicio informație în articol.

Efecte asupra practicii

E. coliNissle 1917 (numele de marcă Mutaflor) conține 2,5 miliarde de organisme viabile pe capsulă și necesită refrigerare. De obicei, 1 capsulă este luată pe cale orală de două ori pe zi (după o introducere de 4 zile de 1 capsulă pe zi pentru a reduce balonarea și alte efecte secundare minore) sau conținutul de 1 până la 2 capsule în 40 ml de apă sunt luate pe pacienți cu UC. Acest probiotic fascinant a fost izolat pentru prima dată de profesorul Alfred Nissle în 1917, după ce a observat un soldat care, ca și tovarășii săi, nu a dezvoltat diaree infecțioasă, în ciuda faptului că a fost staționat într -o regiune puternic contaminatăShigella. După ce a studiat în continuare flora intestinală a soldatului, Nissle a stabilit că ECN a fost responsabilă pentru rezistența impresionantă a soldatului la agent patogen și a folosit tulpina pentru a dezvolta produsul probiotic Mutaflor.²

ECN nu este vândut în Statele Unite din cauza restricțiilor de Administrare a Alimentelor și Drogurilor din SUA (FDA) (în mod evident, din cauza îngrijorărilor că publicul american ar avea dificultăți în a distinge între agenți patogeni).E. coliși probioticE. coli). Cu toate acestea, consumatorii americani ar putea să obțină Mutaflor din surse internaționale.

Mecanism de acțiune

ECN este o tulpină non-patogenă deE. coli Aceasta nu produce toxine cunoscute. It can effectively colonize the human intestine by attaching to intestinal cells, forming biofilms, and successfully competing with pathogens for tissue binding sites. S -a dovedit că ECN deține proprietăți antimicrobiene împotriva mai multor tulpini patogeneE. coli, atât prin stimularea producției de defensină a celulelor epiteliale intestinale, cât și prin blocarea sintezei toxinei. În plus, acționează ca un modulator inflamator pentru a reduce nivelul seric al citokinelor pro-inflamatorii, crescând în același timp nivelurile de citokine antiinflamatorii. Mai mult, ECN este capabil să reglementeze expansiunea celulelor T în mucoasa intestinală fără a afecta funcția celulelor T asociate țesutului, ceea ce duce la niveluri mai mici de inflamație intestinală. De asemenea, se crede că ECN contribuie la integritatea intestinală prin reglarea expresiei proteinelor zonula ocludens (ZO-1 și ZO-2) pentru a consolida joncțiunile strânse.²

Efecte secundare

ECN nu este asociat cu efecte secundare în majoritatea studiilor clinice publicate. Efectele secundare sunt adesea similare cu cele ale grupului de control și, prin urmare, nu sunt atribuite ECN. Într -un studiu clinic multicentric care evaluează ECN pentru tratamentul tulburărilor gastrointestinale funcționale sau a bolii inflamatorii intestinale la 1.074 de pacienți, doar 1,5% din cazuri au raportat efecte secundare care au necesitat tratament sau au dus la întreruperea terapiei, în timp ce 2,8% din cazuri au raportat efecte secundare inițiale care s -au rezolvat fără necesitatea tratamentului.³În mod similar, un studiu care utilizează țesuturi organoide intestinale umane derivate de celule stem a constatat că ECN este sigur, nu provoacă leziuni ale mucoasei și chiar are proprietăți de protecție împotriva agenților patogeniE. coli.⁴

Într-un studiu cu etichetă deschisă din 2021 care a testat efectul aditiv al ECN la pacienții cu UC în remisie, 7 din 94 de pacienți au prezentat efecte secundare, eventual legate de terapia ECN și li s-a cerut să întrerupă probioticul și să înceapă terapia cu steroizi. Simptomele care au dus la întrerupere au fost diareea și hematochezia, care sunt, de asemenea, simptome ale UC. Așadar, s -ar putea ca acestea să fie simptome UC care nu au fost prevenite de ECN mai degrabă decât de simptome cauzate de ECN; Autorii au recomandat efectuarea de studii randomizate controlate pentru a înțelege mai bine acest lucru. Studiul a concluzionat că probioticul este relativ sigur și a sugerat că medicii ar trebui să monitorizeze efectele secundare în primele trei luni de tratament, deoarece acesta pare a fi intervalul de timp în care apar efecte secundare.⁵

Acest probiotic fascinant a fost izolat pentru prima dată de profesorul Alfred Nissle în 1917, după ce a observat un soldat care, ca și tovarășii săi, nu a dezvoltat diaree infecțioasă, în ciuda faptului că a fost staționat într -o regiune puternic contaminatăShigella

ECN este înregistrat ca medicament în mai multe țări europene și este recomandat de UEAsociația coreeană pentru cercetări asupra bolilor intestinale⁶și astaOrganizația europeană pentru boala Crohn și colită²Pentru a menține remisiunea UC. Există numeroase dovezi pentru efectul ECN asupra UC. Într -o revizuire sistematică din 2015 care compară ECN cu mesalazina la pacienții cu UC, ECN a fost recomandată ca o alternativă la mesalazină pentru menținerea remisiunii în UC pe baza rezultatelor a 4 studii.⁷Date din singurul studiu care compară ECN cu mesalazinainducţieRemisiunea a tendință în favoarea ECN, dar nu a atins o semnificație statistică.⁷În perioada de la publicarea acestei revizuiri sistematice (și înainte de publicarea articolului pe care o analizăm aici), a fost realizat un alt studiu clinic al ECN oral - un studiu de label deschis din 2021 pentru pacienții cu UC în remisiunea clinică cu calprotectină crescută. Acesta a concluzionat că ECN poate fi capabil să amelioreze semnificativ unele simptome UC și să scadă unii biomarkeri fără a afecta calprotectina.⁵

În plus, ECN administrat rectal poate fi eficient într-o manieră dependentă de doză pentru a scurta timpul de remisie și pentru a induce vindecarea mucoasei la pacienții cu UC care iau mesalazină.⁸

De asemenea, ECN a arătat o promisiune într -o varietate de alte boli gastrointestinale, inclusiv boala Crohn,⁹diverticulită,¹⁰constipație cronică,¹¹și boli intestinale funcționale.³Datele privind ECN și sindromul de colon iritabil (IBS) sunt mixte. ECN poate oferi un beneficiu mai bun decât placebo, în special în subgrupurile celor care aveau gastroenterită și/sau luau antibiotice înainte de a dezvolta sindromul de colon iritabil¹²și la pacienții cu IB-uri diareice (IBS-D), deși ECN poate exacerba suferința severă la pacienții cu diaree mixtă/variantă de constipație a IBS (IBS-M).¹³În plus, s -a demonstrat că terapia ECN îmbunătățește funcția hepatică și reduce endotoxemia la pacienții cu ciroză hepatică în comparație cu placebo.^14.15La pacienții cu encefalopatie hepatică, ECN a fost capabil să reducă și, în același timp, să normalizeze nivelurile serice de amoniac și citokine proinflamatoriiBifidobacterii/LactobacilliPlinătatea și îmbunătățirea funcției cognitive.¹⁶

E. coliBeneficiile Nissle s -au dovedit chiar că se extind la bolile dermatologice. Într-un studiu randomizat controlat din 2016, 89% dintre pacienții cu acnee, rozacee papular-pricular sau dermatită seboreică tratate cu terapie topică convențională, dietă vegetariană și ECN oral au răspuns cu o îmbunătățire semnificativă sau o recuperare completă, comparativ cu 56% în grupul care a primit doar terapie topică și terapie dietetică. De asemenea, ECN părea să provoace o schimbare în direcțieBifidobacteriiŞiLactobacilliși o scădere a microbilor patogeni la majoritatea pacienților, comparativ cu nicio modificare a grupului de control fărăE. coli Nissle.¹⁷

Această capacitate a ECN de a modifica compoziția microbiomului intestinal a fost din nou demonstrată într -un studiu asupra nou -născuților vaccinați pe cale orală cu ECN în primele 5 zile după naștere. Colonizarea cu agenți patogeni bacterieni reali și potențiali a fost redusă semnificativ la sugarii care au primit ECN în comparație cu placebo, atât în ​​ceea ce privește numărul de patogeni, cât și în intervalul speciilor.¹⁸

Acest studiu confirmă în continuare ceea ce am văzut în studiile anterioare și recenziile sistematice:E. coliNissle este un probiotic sigur pentru pacienții noștri cu UC, mai ales atunci când durerea abdominală este un simptom predominant. Dacă o agravare a simptomelor UC apare în timp ce un pacient ia ECN, acesta va apărea cel mai probabil în primele trei luni de utilizare. ECN pare să fie la fel de eficient ca medicamentele standard 5-ASA în menținerea remisiunii clinice, îmbunătățirea unor simptome UC și accelerarea vindecării țesuturilor, chiar și la pacienții cu UC aflate în remisiune care au încă calprotectină fecală crescută. Utilizați o doză de pornire de 1 capsulă pe zi pentru primele 4 zile pentru a reduce evenimentele adverse minore și apoi mențineți 1 capsulă oral de două ori pe zi pe zi. În plus, ECN poate beneficia de pacienții noștri din UC cu sindromul de intestin iritabil comorbid D, dar poate agrava problemele de exercițiu la pacienții cu sindrom de colon iritabil.