Badanie: Specyficzny szczep E-Coli stosowany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

odniesienie

Park SK, Kang SB, Kim SS i in. Addytywny wpływ probiotyków (Mutaflor) na terapię kwasem 5-aminosalicylowym u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.Koreański stażysta J. Med. 2022;37(5):949-957.

Cel badania

Aby ocenić efektEscherichia coliNissle 1917 (EcN, marka Mutaflor^®) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) przyjmujących leki aminosalicylanowe (5-ASA) i określenie, czy terapia EcN w porównaniu z placebo wpływa na wyniki kliniczne i jakość życia związaną ze stanem zdrowia

projekt

Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo

Uczestnik

Badacze losowo przydzielili 133 pacjentów (średni wiek 46 lat; 64% mężczyzn w grupie EcN i 73% mężczyzn w grupie placebo) z łagodnym do umiarkowanego WZJG (punktacja Mayo 3-9) do otrzymywania EcN lub placebo. Badanie ukończyło łącznie 118 pacjentów (EcN: 58; placebo: 60).

Kryteria wykluczenia obejmowały zapalenie odbytnicy, leki inne niż 5-ASA i hospitalizację.

interwencja

Uczestnicy otrzymali zapieczętowane jednodawkowe worki zawierające ECN w dawce 2,5 miliarda jednostek tworzących kolonie (CFU) lub placebo. Pacjentów proszono o przyjmowanie EcN raz dziennie rano (1 kapsułka dziennie od dnia 1. do dnia 4. i 2 kapsułki dziennie od dnia 5. do końca 8-tygodniowego okresu badania).

Pacjenci kontynuowali przyjmowanie 5-ASA (mesalaminy lub balsalazydu) doustnie lub w postaci wlewów zawiesinowych w stałych dawkach przez okres 8 tygodni badania. Nie podawano innych leków, takich jak sterydy, antybiotyki, probiotyki i leki przeciwbiegunkowe.

Oceniane parametry badania

Ocena kwestionariusza choroby zapalnej jelit (IBDQ).

Podstawowa miara wyniku

Pierwszorzędowym rezultatem był wzrost wyniku IBDQ o ponad 16 punktów w porównaniu z wartością wyjściową po 8 tygodniach.

Wyniki drugorzędne obejmowały:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Kluczowe ustalenia

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pod koniec okresu leczenia w obu grupach zaobserwowano statystycznie istotny wzrost wyników IBDQ (średni wzrost w grupie EcN, 22 punkty,P<0,001; średni wzrost w grupie placebo, 19 punktów,P<0,001). Dlatego badacze nie doszli do wniosku, że ECN jest pod tym względem lepszy od placebo. Jednakże odkryli, że wyniki IBDQ spadły u znacznie mniejszej liczby pacjentów w grupie EcN niż w grupie placebo (1 (1,7%) w porównaniu z 8 (13,3%); zamiar leczenia (ITT)P=0,02).

W 4. tygodniu znacznie większa liczba pacjentów w grupie EcN wykazała remisję kliniczną (obniżony wynik w skali Mayo) w porównaniu z pacjentami w grupie placebo (23 (39,7%) w porównaniu z 13 (21,7%).P=0,04).

Naukowcy nie stwierdzili różnic w remisji klinicznej ani wskaźniku odpowiedzi klinicznej pomiędzy obiema grupami w 8. tygodniu ani w częstotliwości oddawania stolca po 4. lub 8. tygodniu.

Istotnie więcej pacjentów w grupie ECN zgłosiło poprawę w zakresie bólu brzucha po 4 tygodniach niż pacjentów w grupie placebo (91,4% vs. 61,7%).P<0,001) i 8 tygodni (86,2% vs. 66,7%,P<0,001).

Znacząco więcej pacjentów w grupie ECN osiągnęło remisję endoskopową niż pacjenci w grupie placebo (26 (46,4%) w porównaniu z 16 (27,1%).P=0,03).

Naukowcy nie zaobserwowali żadnych statystycznie istotnych różnic w różnorodności α lub β w próbkach kału z grup placebo i EcN ani na początku badania, ani w 8 tygodniu.

Nie stwierdzili również znaczących różnic w częstotliwościEscherichiaLubShigellarodzajów, w tym u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź kliniczną w grupie EcN.

przezroczystość

Próba ta została zarejestrowana jakoNCT04969679 i ufundowane przez szpital Kangbuk Samsung, Republika Seulu, Korea.¹ Autorzy nie podali w artykule żadnych informacji.

Wpływ na praktykę

E. coliNissle 1917 (marka Mutaflor) zawiera 2,5 miliarda żywych organizmów w kapsułce i wymaga przechowywania w lodówce. Zazwyczaj 1 kapsułkę przyjmuje się doustnie dwa razy dziennie (po 4-dniowym stosowaniu 1 kapsułki dziennie w celu ograniczenia wzdęć i innych drobnych skutków ubocznych) lub u chorych na WZJG zawartość 1 do 2 kapsułek w 40 ml wody przyjmuje się doodbytniczo. Ten fascynujący probiotyk został po raz pierwszy wyizolowany przez profesora Alfreda Nissle w 1917 r., po tym jak zauważył żołnierza, u którego podobnie jak u jego towarzyszy nie wystąpiła biegunka zakaźna, mimo że stacjonował w silnie skażonym regionieShigella. Po dalszych badaniach flory jelitowej żołnierza Nissle ustalił, że za imponującą odporność żołnierza na patogen odpowiada EcN, i wykorzystał ten szczep do opracowania probiotycznego produktu Mutaflor.²

EcN nie jest sprzedawana w Stanach Zjednoczonych ze względu na ograniczenia amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) (rzekomo z powodu obaw, że społeczeństwo w USA będzie miało trudności z rozróżnieniem patogenów).E. colii probiotycznyE. coli). Mimo to konsumenci w USA mogą uzyskać Mutaflor ze źródeł międzynarodowych.

Mechanizm działania

EcN jest niepatogennym szczepemE. coli który nie wytwarza żadnych znanych toksyn. Może skutecznie kolonizować ludzkie jelito, przyłączając się do komórek jelitowych, tworząc biofilmy i skutecznie konkurując z patogenami o miejsca wiązania z tkankami. Wykazano, że EcN ma właściwości przeciwdrobnoustrojowe przeciwko kilku szczepom chorobotwórczymE. coli, zarówno poprzez stymulację produkcji defensyny w komórkach nabłonka jelit, jak i blokowanie syntezy toksyn. Ponadto działa jako modulator stanu zapalnego, zmniejszając poziom cytokin prozapalnych w surowicy, jednocześnie zwiększając poziom cytokin przeciwzapalnych. Co więcej, EcN jest w stanie regulować ekspansję limfocytów T w błonie śluzowej jelit bez wpływu na funkcję limfocytów T związaną z tkankami, co skutkuje niższym poziomem zapalenia jelit. Uważa się również, że EcN przyczynia się do integralności jelit poprzez zwiększenie ekspresji białek zonula occludens (ZO-1 i ZO-2) w celu wzmocnienia połączeń ścisłych.²

Skutki uboczne

W większości opublikowanych badań klinicznych ECN nie jest powiązany ze skutkami ubocznymi. Działania niepożądane są często podobne do tych występujących w grupie kontrolnej i dlatego nie są przypisywane EcN. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie ECN w leczeniu zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego lub choroby zapalnej jelit u 1074 pacjentów tylko w 1,5% przypadków zgłoszono działania niepożądane wymagające leczenia lub prowadzące do przerwania terapii, natomiast w 2,8% przypadków zgłoszono początkowe działania niepożądane, które ustąpiły bez konieczności leczenia.³Podobnie badanie z wykorzystaniem ludzkich tkanek organoidowych jelit pochodzących z komórek macierzystych wykazało, że EcN jest bezpieczny, nie powoduje uszkodzeń błony śluzowej, a nawet ma właściwości ochronne przed patogenamiE. coli.⁴

W otwartym badaniu przeprowadzonym w 2021 r., testującym addytywny wpływ EcN u pacjentów z WZJG w remisji, u 7 z 94 pacjentów doświadczyło działań niepożądanych prawdopodobnie związanych z terapią EcN i poproszono ich o zaprzestanie stosowania probiotyku i rozpoczęcie terapii steroidowej. Objawy, które doprowadziły do ​​przerwania stosowania leku, to biegunka i hematochezja, które są również objawami wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Może więc być tak, że były to objawy WZJG, którym nie zapobiegła EcN, a nie objawy wywołane przez EcN; Autorzy zalecili przeprowadzenie randomizowanych, kontrolowanych badań, aby lepiej to zrozumieć. W badaniu stwierdzono, że probiotyk jest stosunkowo bezpieczny i zasugerowano, że lekarze powinni monitorować działania niepożądane w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia, ponieważ wydaje się, że w tym okresie pojawiają się działania niepożądane.⁵

Ten fascynujący probiotyk został po raz pierwszy wyizolowany przez profesora Alfreda Nissle w 1917 r., po tym jak zauważył żołnierza, u którego podobnie jak u jego towarzyszy nie wystąpiła biegunka zakaźna, mimo że stacjonował w silnie skażonym regionieShigella

EcN jest zarejestrowany jako lek w kilku krajach europejskich i jest zalecany przez UEKoreańskie Stowarzyszenie Badań nad Chorób Jelitowych⁶i toEuropejska Organizacja ds. Choroby Leśniowskiego-Crohna i zapalenia jelita grubego²w celu utrzymania remisji UC. Istnieje wiele dowodów na wpływ ECN na UC. W systematycznym przeglądzie z 2015 roku porównującym ECN z mesalazyną u pacjentów z WZJG, na podstawie wyników 4 badań zalecono stosowanie EcN jako alternatywy dla mesalazyny w celu utrzymania remisji w WZJG.⁷Dane z jedynego badania porównującego EcN z mesalazynąwprowadzenieRemisja wykazywała tendencję na korzyść EcN, ale nie osiągnęła istotności statystycznej.⁷W okresie od publikacji niniejszego przeglądu systematycznego (a przed publikacją artykułu, który tu recenzujemy) przeprowadzono kolejne badanie kliniczne dotyczące doustnego EcN – badanie otwarte z 2021 r. z udziałem pacjentów z WZJG w remisji klinicznej z podwyższonym stężeniem kalprotektyny. Stwierdzono, że ECN może znacząco złagodzić niektóre objawy WZJG i obniżyć niektóre biomarkery bez wpływu na kalprotektynę.⁵

Ponadto podawany doodbytniczo EcN może być skuteczny w sposób zależny od dawki w skracaniu czasu do remisji i indukowaniu gojenia błony śluzowej u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego przyjmujących mesalazynę.⁸

EcN okazała się również obiecująca w leczeniu wielu innych chorób żołądkowo-jelitowych, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna,⁹zapalenie uchyłka,¹⁰przewlekłe zaparcia,¹¹i czynnościowe choroby jelit.³Dane dotyczące ECN i zespołu jelita drażliwego (IBS) są mieszane. EcN może zapewnić większe korzyści niż placebo, szczególnie w podgrupach osób, które cierpiały na zapalenie żołądka i jelit i/lub przyjmowały antybiotyki przed wystąpieniem zespołu jelita drażliwego¹²oraz u pacjentów z biegunkowym IBS (IBS-D), chociaż EcN może zaostrzać poważne cierpienie u pacjentów z mieszanym wariantem IBS z biegunką i zaparciem (IBS-M).¹³Ponadto wykazano, że terapia ECN poprawia czynność wątroby i zmniejsza endotoksemię u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z placebo.^14.15U pacjentów z encefalopatią wątrobową EcN był w stanie zmniejszyć i jednocześnie normalizować poziom amoniaku i cytokin prozapalnych w surowicyBifidobakterie / LactobacilliPełnia i poprawa funkcji poznawczych.¹⁶

E. coliUdowodniono, że korzyści płynące ze stosowania leku Nissle obejmują także choroby dermatologiczne. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym w 2016 r. u 89% pacjentów z trądzikiem, grudkowo-krostkowym trądzikiem różowatym lub łojotokowym zapaleniem skóry leczonych konwencjonalną terapią miejscową, dietą wegetariańską i doustną EcN zaobserwowano znaczną poprawę lub całkowite wyleczenie w porównaniu z 56% w grupie otrzymującej wyłącznie leczenie miejscowe i dietę. Wydaje się, że ECN również spowodowało zmianę kierunkuBifidobakterieILactobacillioraz zmniejszenie liczby drobnoustrojów chorobotwórczych u większości pacjentów w porównaniu z brakiem zmian w grupie kontrolnej bezE. coli Nissle.¹⁷

Zdolność EcN do zmiany składu mikrobiomu jelitowego ponownie wykazano w badaniu noworodków zaszczepionych doustnie EcN w ciągu pierwszych 5 dni po urodzeniu. Kolonizacja rzeczywistymi i potencjalnymi patogenami bakteryjnymi była znacząco zmniejszona u niemowląt otrzymujących EcN w porównaniu z placebo, zarówno pod względem liczby patogenów, jak i zasięgu gatunków.¹⁸

Badanie to dodatkowo potwierdza to, co widzieliśmy w poprzednich badaniach i przeglądach systematycznych:E. coliNissle jest bezpiecznym probiotykiem dla naszych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zwłaszcza gdy dominującym objawem jest ból brzucha. Jeśli w czasie stosowania EcN nastąpi pogorszenie objawów WZJG, najprawdopodobniej nastąpi to w ciągu pierwszych trzech miesięcy stosowania. Wydaje się, że EcN jest mniej więcej tak samo skuteczny jak standardowe leki 5-ASA w utrzymywaniu remisji klinicznej, łagodzeniu niektórych objawów WZJG i przyspieszaniu gojenia tkanek, nawet u pacjentów z WZJG w remisji, u których nadal występuje podwyższony poziom kalprotektyny w kale. W celu ograniczenia drobnych działań niepożądanych należy stosować dawkę początkową 1 kapsułkę dziennie przez pierwsze 4 dni, a następnie na bieżąco stosować 1 kapsułkę doustnie dwa razy dziennie. EcN może dodatkowo przynieść korzyści naszym pacjentom z WZJG ze współistniejącym zespołem jelita drażliwego D, ale może nasilić problemy z ćwiczeniami u pacjentów z zespołem jelita drażliwego.