Studie: Spesifikk E-Coli-stamme for ulcerøs kolitt

referanse

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Additiv effekt av probiotika (Mutaflor) på 5-aminosalisylsyrebehandling hos pasienter med ulcerøs kolitt.Koreansk J Intern Med. 2022;37(5):949-957.

Studiemål

For å vurdere effektenEscherichia coliNissle 1917 (EcN, merkenavn Mutaflor^®) hos pasienter med ulcerøs kolitt (UC) som tar aminosalisylatmedisiner (5-ASA) og bestemme om EcN-behandling sammenlignet med placebo påvirker kliniske utfall og helserelatert livskvalitet

design

Multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie

Deltager

Forskere tildelte tilfeldig 133 pasienter (gjennomsnittsalder 46 år; 64 % menn i EcN-gruppen og 73 % menn i placebogruppen) med mild til moderat UC (Mayo-score 3-9) til å motta enten EcN eller placebo. Totalt 118 pasienter (EcN: 58; placebo: 60) fullførte studien.

Eksklusjonskriterier inkluderte proktitt, andre medisiner enn 5-ASA og sykehusinnleggelse.

innblanding

Deltakerne mottok forseglede enkeltdoseposer som inneholdt enten EcN i en dose på 2,5 milliarder kolonidannende enheter (CFU) eller placebo. Pasientene ble bedt om å ta EcN én gang daglig om morgenen (1 kapsel/dag fra dag 1 til dag 4 og 2 kapsler/dag fra dag 5 til slutten av den 8-ukers studieperioden).

Pasientene fortsatte å ta 5-ASA (mesalamin eller balsalazid) enten oralt eller som suspensjonsklyster i stabile doser i løpet av den 8-ukers studien. Andre medisiner som steroider, antibiotika, probiotika og antidiarré ble ikke administrert.

Evaluerte studieparametere

Evaluering av Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).

Primært resultatmål

Det primære resultatet var en økning i IBDQ-score på mer enn 16 poeng fra baseline ved 8 uker.

Sekundære utfall inkluderte:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Sentrale funn

Primært endepunkt: Ved slutten av behandlingsperioden viste begge gruppene en statistisk signifikant økning i IBDQ-skåre (gjennomsnittlig økning i EcN-gruppen, 22 poeng,P<0,001; gjennomsnittlig økning i placebogruppen, 19 poeng,P<0,001). Derfor konkluderte ikke forskerne at EcN er placebo overlegen i denne forbindelse. Imidlertid fant de at IBDQ-skåre gikk ned hos betydelig færre pasienter i EcN-gruppen enn i placebogruppen (1 (1,7 %) vs. 8 (13,3 %); intensjon om å behandle (ITT)P= 0,02).

Ved uke 4 viste et signifikant høyere antall pasienter i EcN-gruppen klinisk remisjon (redusert Mayo-score) enn pasienter i placebogruppen (23 (39,7 %) versus 13 (21,7 %).P= 0,04).

Forskere fant ingen forskjeller i klinisk remisjon eller klinisk responsrate mellom de to gruppene ved uke 8 og ingen forskjeller i avføringsfrekvens ved 4 eller 8 uker.

Signifikant flere pasienter i EcN-gruppen rapporterte en bedring i magesmerter etter 4 uker enn pasienter i placebogruppen (91,4 % vs. 61,7 %).P<0,001) og 8 uker (86,2 % vs. 66,7 %,P<0,001).

Signifikant flere pasienter i EcN-gruppen oppnådde endoskopisk remisjon enn pasienter i placebogruppen (26 (46,4 %) mot 16 (27,1 %).P= 0,03).

Forskerne observerte ingen statistisk signifikante forskjeller i α- eller β-diversitet i avføringsprøver fra placebo- og EcN-gruppene verken ved baseline eller uke 8.

De fant heller ingen signifikante forskjeller i frekvensEscherichiaellerShigellaslekter, inkludert hos pasienter som viste en klinisk respons i EcN-gruppen.

åpenhet

Dette forsøket ble registrert somNCT04969679 og finansiert av Kangbuk Samsung Hospital, Republikken Seoul, Korea.¹ Forfatterne ga ingen informasjon i artikkelen.

Effekter på praksis

E. coliNissle 1917 (merkenavn Mutaflor) inneholder 2,5 milliarder levedyktige organismer per kapsel og krever kjøling. Vanligvis tas 1 kapsel oralt to ganger daglig (etter en 4-dagers introduksjon av 1 kapsel per dag for å redusere oppblåsthet og andre mindre bivirkninger), eller innholdet av 1 til 2 kapsler i 40 ml vann tas rektalt hos pasienter med UC. Dette fascinerende probiotikaet ble først isolert av professor Alfred Nissle i 1917 etter at han la merke til en soldat som, i likhet med kameratene, ikke utviklet smittsom diaré til tross for at han var stasjonert i et sterkt forurenset områdeShigella. Etter å ha studert soldatens tarmflora videre, slo Nissle fast at EcN var ansvarlig for soldatens imponerende motstand mot patogenet og brukte stammen til å utvikle det probiotiske produktet Mutaflor.²

EcN selges ikke i USA på grunn av restriksjoner fra US Food and Drug Administration (FDA) (tilsynelatende på grunn av bekymring for at den amerikanske offentligheten vil ha problemer med å skille mellom patogener).E. coliog probiotiskE. coli). Likevel kan amerikanske forbrukere kanskje få Mutaflor fra internasjonale kilder.

Virkningsmekanisme

EcN er en ikke-patogen stamme avE. coli som ikke produserer kjente giftstoffer. Den kan effektivt kolonisere den menneskelige tarmen ved å feste seg til tarmceller, danne biofilmer og med suksess konkurrere med patogener om vevsbindingssteder. EcN har vist seg å ha antimikrobielle egenskaper mot flere patogene stammerE. coli, både ved å stimulere defensinproduksjon av tarmepitelceller og ved å blokkere toksinsyntese. I tillegg fungerer den som en inflammatorisk modulator for å redusere serumnivåer av pro-inflammatoriske cytokiner samtidig som den øker nivåene av anti-inflammatoriske cytokiner. Videre er EcN i stand til å regulere T-celleekspansjon i tarmslimhinnen uten å påvirke vevsassosiert T-cellefunksjon, noe som resulterer i lavere nivåer av tarmbetennelse. EcN antas også å bidra til integritet i tarmen ved å oppregulere ekspresjonen av zonula occludens-proteiner (ZO-1 og ZO-2) for å styrke tette koblinger.²

Bivirkninger

EcN er ikke assosiert med bivirkninger i de fleste publiserte kliniske studier. Bivirkningene ligner ofte på kontrollgruppen og tilskrives derfor ikke EcN. I en multisenter klinisk studie som evaluerte EcN for behandling av funksjonelle gastrointestinale lidelser eller inflammatorisk tarmsykdom hos 1074 pasienter, rapporterte bare 1,5 % av tilfellene bivirkninger som krevde behandling eller førte til seponering av behandlingen, mens 2,8 % av tilfellene rapporterte initiale bivirkninger som forsvant uten behov for behandling.³Tilsvarende fant en studie med stamcelle-avledet menneskelig intestinal organoid vev at EcN er trygt, ikke forårsaker slimhinneskade, og til og med har beskyttende egenskaper mot patogenerE. coli.⁴

I en åpen studie fra 2021 som testet den additive effekten av EcN hos UC-pasienter i remisjon, opplevde 7 av 94 pasienter bivirkninger muligens relatert til EcN-behandling og ble bedt om å seponere probiotika og begynne steroidbehandling. Symptomene som førte til seponering var diaré og hematochezia, som også er symptomer på UC. Så det kan være at dette var UC-symptomer som ikke ble forhindret av EcN i stedet for symptomer forårsaket av EcN; Forfatterne anbefalte å gjennomføre randomiserte kontrollerte studier for å bedre forstå dette. Studien konkluderte med at probiotikaet er relativt trygt og foreslo at leger bør overvåke for bivirkninger i løpet av de første tre månedene av behandlingen, da dette ser ut til å være tidsrammen der bivirkninger oppstår.⁵

Dette fascinerende probiotikaet ble først isolert av professor Alfred Nissle i 1917 etter at han la merke til en soldat som, i likhet med kameratene, ikke utviklet smittsom diaré til tross for at han var stasjonert i et sterkt forurenset områdeShigella

EcN er registrert som legemiddel i flere europeiske land og anbefales av EUKoreansk forening for forskning på tarmsykdommer⁶og detDen europeiske organisasjonen for Crohns sykdom og kolitt²for å opprettholde UC-remisjon. Det er rikelig med bevis for effekten av EcN på UC. I en systematisk oversikt fra 2015 som sammenlignet EcN med mesalazin hos UC-pasienter, ble EcN anbefalt som et alternativ til mesalazin for å opprettholde remisjon i UC basert på resultatene fra 4 studier.⁷Data fra den eneste studien som sammenligner EcN med mesalazininduksjonRemisjon trendet i favør av EcN, men nådde ikke statistisk signifikans.⁷I perioden siden publiseringen av denne systematiske oversikten (og før publisering av artikkelen vi gjennomgår her), ble det gjennomført en annen klinisk studie av oral EcN – en åpen studie fra 2021 for UC-pasienter i klinisk remisjon med forhøyet calprotectin. Den konkluderte med at EcN kan være i stand til å lindre noen UC-symptomer betydelig og senke noen biomarkører uten å påvirke calprotectin.⁵

I tillegg kan rektalt administrert EcN være effektiv på en doseavhengig måte for å forkorte tiden til remisjon og indusere slimhinneheling hos pasienter med UC som tar mesalazin.⁸

EcN har også vist lovende i en rekke andre gastrointestinale sykdommer, inkludert Crohns sykdom,⁹divertikulitt,¹⁰kronisk forstoppelse,¹¹og funksjonelle tarmsykdommer.³Data om EcN og irritabel tarmsyndrom (IBS) er blandet. EcN kan gi bedre fordel enn placebo, spesielt i undergrupper av de som hadde gastroenteritt og/eller tok antibiotika før de utviklet irritabel tarm-syndrom¹²og hos pasienter med diaré-IBS (IBS-D), selv om EcN kan forverre alvorlige plager hos pasienter med blandet diaré-/forstoppelsesvariant av IBS (IBS-M).¹³I tillegg har EcN-behandling vist seg å forbedre leverfunksjonen og redusere endotoksemi hos pasienter med levercirrhose sammenlignet med placebo.^14.15Hos pasienter med hepatisk encefalopati var EcN i stand til å redusere og samtidig normalisere serumammoniakknivåer og proinflammatoriske cytokinerBifidobakterier/laktobacillerFylde og forbedring av kognitiv funksjon.¹⁶

E. coliFordelene med Nissle har til og med vist seg å strekke seg til dermatologiske sykdommer. I en randomisert kontrollert studie fra 2016, svarte 89 % av pasientene med akne, papulær-pustulær rosacea eller seboreisk dermatitt behandlet med konvensjonell topisk terapi, vegetarisk kosthold og oral EcN med betydelig bedring eller fullstendig bedring, sammenlignet med 56 % i gruppen som kun mottok lokal terapi og diettbehandling. EcN så også ut til å forårsake et retningsskifteBifidobakterierOgLaktobacillerog en reduksjon i patogene mikrober hos flertallet av pasientene sammenlignet med ingen endring i kontrollgruppen utenE. coli Nissle.¹⁷

Denne evnen til EcN til å endre sammensetningen av tarmmikrobiomet ble igjen demonstrert i en studie av nyfødte vaksinert oralt med EcN de første 5 dagene etter fødselen. Kolonisering med reelle og potensielle bakterielle patogener ble betydelig redusert hos spedbarn som fikk EcN sammenlignet med placebo, både når det gjelder antall patogener og arter.¹⁸

Denne studien bekrefter videre det vi har sett i tidligere studier og systematiske oversikter:E. coliNissle er et trygt probiotika for våre pasienter med UC, spesielt når magesmerter er et dominerende symptom. Hvis det oppstår en forverring av UC-symptomer mens en pasient tar EcN, vil det mest sannsynlig skje i løpet av de tre første månedene av bruk. EcN ser ut til å være omtrent like effektive som standard 5-ASA-medisiner for å opprettholde klinisk remisjon, forbedre noen UC-symptomer og akselerere vevsheling, selv hos UC-pasienter i remisjon som fortsatt har forhøyet fekalt kalprotektin. Bruk en startdose på 1 kapsel per dag de første 4 dagene for å redusere mindre uønskede hendelser, og vedlikehold deretter 1 kapsel oralt to ganger daglig fortløpende. EcN kan i tillegg være til fordel for våre UC-pasienter med komorbid irritabel tarmsyndrom D, men det kan forverre treningsproblemer hos pasienter med irritabel tarmsyndrom.