Studio: Ceppo E-Coli specifico per la colite ulcerosa

riferimento

Park SK, Kang SB, Kim SS et al. Effetto additivo dei probiotici (Mutaflor) sulla terapia con acido 5-aminosalicilico in pazienti con colite ulcerosa.Coreano J Intern Med. 2022;37(5):949-957.

Obiettivo dello studio

Per valutare l'effettoEscherichia coliNissle 1917 (EcN, marchio Mutaflor^®) in pazienti con colite ulcerosa (UC) che assumono farmaci aminosalicilati (5-ASA) e determinare se la terapia EcN rispetto al placebo influisce sugli esiti clinici e sulla qualità della vita correlata alla salute

progetto

Studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo

Partecipante

I ricercatori hanno assegnato in modo casuale 133 pazienti (età media, 46 anni; 64% uomini nel gruppo EcN e 73% uomini nel gruppo placebo) con colite ulcerosa da lieve a moderata (punteggio Mayo 3-9) a ricevere EcN o placebo. Un totale di 118 pazienti (EcN: 58; placebo: 60) hanno completato lo studio.

I criteri di esclusione includevano proctite, farmaci diversi dal 5-ASA e ospedalizzazione.

intervento

I partecipanti hanno ricevuto buste monodose sigillate contenenti EcN alla dose di 2,5 miliardi di unità formanti colonie (CFU) o un placebo. Ai pazienti è stato chiesto di assumere EcN una volta al giorno al mattino (1 capsula/giorno dal giorno 1 al giorno 4 e 2 capsule/giorno dal giorno 5 alla fine del periodo di studio di 8 settimane).

I pazienti hanno continuato ad assumere 5-ASA (mesalamina o balsalazide) per via orale o come clisteri in sospensione a dosi stabili per la durata dello studio di 8 settimane. Non sono stati somministrati altri farmaci come steroidi, antibiotici, probiotici e antidiarroici.

Parametri di studio valutati

Valutazione del questionario sulle malattie infiammatorie intestinali (IBDQ).

Misura di risultato primaria

L'outcome primario era un aumento del punteggio IBDQ di oltre 16 punti rispetto al basale a 8 settimane.

I risultati secondari includevano:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Risultati chiave

Endpoint primario: alla fine del periodo di trattamento, entrambi i gruppi hanno mostrato un aumento statisticamente significativo dei punteggi IBDQ (aumento medio nel gruppo EcN, 22 punti,P<0,001; aumento medio nel gruppo placebo, 19 punti,P<0,001). Pertanto, i ricercatori non sono giunti alla conclusione che EcN sia superiore al placebo a questo riguardo. Tuttavia, hanno scoperto che i punteggi IBDQ sono diminuiti in un numero significativamente inferiore di pazienti nel gruppo EcN rispetto al gruppo placebo (1 (1,7%) contro 8 (13,3%); intenzione di trattare (ITT)P=0,02).

Alla settimana 4, un numero significativamente più elevato di pazienti nel gruppo EcN ha dimostrato una remissione clinica (punteggio Mayo ridotto) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (23 (39,7%) contro 13 (21,7%).P=0,04).

I ricercatori non hanno riscontrato differenze nella remissione clinica o nel tasso di risposta clinica tra i due gruppi alla settimana 8 e nessuna differenza nella frequenza delle feci a 4 o 8 settimane.

Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo EcN ha riportato un miglioramento del dolore addominale dopo 4 settimane rispetto ai pazienti del gruppo placebo (91,4% contro 61,7%).P<0,001) e 8 settimane (86,2% contro 66,7%,P<0,001).

Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo EcN ha raggiunto la remissione endoscopica rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (26 (46,4%) contro 16 (27,1%).P=0,03).

I ricercatori non hanno osservato alcuna differenza statisticamente significativa nella diversità α o β nei campioni di feci dei gruppi placebo ed EcN né al basale né alla settimana 8.

Inoltre non hanno trovato differenze significative nella frequenzaEscherichiaOShigellageneri, compresi i pazienti che hanno mostrato una risposta clinica nel gruppo EcN.

trasparenza

Questo tentativo è stato registrato comeNCT04969679 e finanziato dal Kangbuk Samsung Hospital, Repubblica di Seoul, Corea.¹ Gli autori non hanno fornito alcuna informazione nell’articolo.

Effetti sulla pratica

Escherichia coliNissle 1917 (nome commerciale Mutaflor) contiene 2,5 miliardi di organismi vitali per capsula e richiede refrigerazione. Tipicamente, 1 capsula viene assunta per via orale due volte al giorno (dopo un'introduzione di 4 giorni di 1 capsula al giorno per ridurre il gonfiore e altri effetti collaterali minori), oppure il contenuto di 1 o 2 capsule in 40 ml di acqua viene assunto per via rettale nei pazienti con colite ulcerosa. Questo affascinante probiotico fu isolato per la prima volta dal professor Alfred Nissle nel 1917 dopo aver notato un soldato che, come i suoi compagni, non aveva sviluppato diarrea infettiva nonostante fosse di stanza in una regione fortemente contaminata.Shigella. Dopo aver studiato ulteriormente la flora intestinale del soldato, Nissle stabilì che EcN era responsabile dell'impressionante resistenza del soldato all'agente patogeno e utilizzò il ceppo per sviluppare il prodotto probiotico Mutaflor.²

L'EcN non è venduto negli Stati Uniti a causa delle restrizioni della Food and Drug Administration (FDA) statunitense (apparentemente a causa della preoccupazione che il pubblico statunitense avrebbe difficoltà a distinguere tra gli agenti patogeni).Escherichia colie probioticoEscherichia coli). Tuttavia, i consumatori statunitensi potrebbero essere in grado di ottenere Mutaflor da fonti internazionali.

Meccanismo d'azione

EcN è un ceppo non patogeno diEscherichia coli che non produce tossine conosciute. Può colonizzare efficacemente l'intestino umano attaccandosi alle cellule intestinali, formando biofilm e competendo con successo con gli agenti patogeni per i siti di legame dei tessuti. È stato dimostrato che l'EcN possiede proprietà antimicrobiche contro diversi ceppi patogeniEscherichia coli, sia stimolando la produzione di defensina delle cellule epiteliali intestinali, sia bloccando la sintesi delle tossine. Inoltre, agisce come un modulatore infiammatorio per ridurre i livelli sierici di citochine proinfiammatorie aumentando i livelli di citochine antiinfiammatorie. Inoltre, EcN è in grado di regolare l’espansione delle cellule T all’interno della mucosa intestinale senza influenzare la funzione delle cellule T associate ai tessuti, con conseguente riduzione dei livelli di infiammazione intestinale. Si ritiene inoltre che EcN contribuisca all'integrità intestinale sovraregolando l'espressione delle proteine ​​della zonula occludens (ZO-1 e ZO-2) per rafforzare le giunzioni strette.²

Effetti collaterali

L'EcN non è associato ad effetti collaterali nella maggior parte degli studi clinici pubblicati. Gli effetti collaterali sono spesso simili a quelli del gruppo di controllo e quindi non sono attribuibili a EcN. In uno studio clinico multicentrico che ha valutato l’EcN per il trattamento di disturbi funzionali gastrointestinali o malattie infiammatorie intestinali in 1.074 pazienti, solo l’1,5% dei casi ha riportato effetti collaterali che hanno richiesto un trattamento o hanno portato all’interruzione della terapia, mentre il 2,8% dei casi ha riportato effetti collaterali iniziali che si sono risolti senza la necessità di trattamento.³Allo stesso modo, uno studio che ha utilizzato tessuti organoidi intestinali umani derivati ​​da cellule staminali ha scoperto che l’EcN è sicuro, non causa danni alla mucosa e ha persino proprietà protettive contro gli agenti patogeniEscherichia coli.⁴

In uno studio in aperto del 2021 che ha testato l'effetto additivo di EcN nei pazienti con colite ulcerosa in remissione, 7 pazienti su 94 hanno manifestato effetti collaterali possibilmente correlati alla terapia con EcN e gli è stato chiesto di interrompere il probiotico e iniziare la terapia con steroidi. I sintomi che hanno portato alla sospensione sono stati diarrea ed ematochezia, che sono anche sintomi di CU. Quindi può darsi che questi fossero sintomi di CU che non sono stati prevenuti da EcN piuttosto che sintomi causati da EcN; Gli autori hanno raccomandato di condurre studi randomizzati e controllati per comprenderlo meglio. Lo studio ha concluso che il probiotico è relativamente sicuro e ha suggerito che i medici dovrebbero monitorare gli effetti collaterali entro i primi tre mesi di trattamento, poiché questo sembra essere il lasso di tempo in cui si verificano gli effetti collaterali.⁵

Questo affascinante probiotico fu isolato per la prima volta dal professor Alfred Nissle nel 1917 dopo aver notato un soldato che, come i suoi compagni, non aveva sviluppato diarrea infettiva nonostante fosse di stanza in una regione fortemente contaminata.Shigella

L'EcN è registrato come farmaco in diversi paesi europei ed è raccomandato dall'UEAssociazione coreana per la ricerca sulle malattie intestinali⁶e quelloOrganizzazione europea per la malattia di Crohn e la colite²per mantenere la remissione della CU. Esistono ampie prove dell’effetto dell’EcN sulla CU. In una revisione sistematica del 2015 che confrontava EcN con mesalazina in pazienti con colite ulcerosa, EcN è stato raccomandato come alternativa alla mesalazina per il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa sulla base dei risultati di 4 studi.⁷Dati dell'unico studio che confronta EcN con mesalazinainduzioneLa remissione tendeva a favore dell'EcN ma non raggiungeva la significatività statistica.⁷Nel periodo successivo alla pubblicazione di questa revisione sistematica (e prima della pubblicazione dell'articolo che stiamo esaminando qui), è stato condotto un altro studio clinico sull'EcN orale: uno studio in aperto del 2021 per pazienti con CU in remissione clinica con calprotectina elevata. Ha concluso che l’EcN potrebbe essere in grado di alleviare in modo significativo alcuni sintomi della colite ulcerosa e di abbassare alcuni biomarcatori senza influenzare la calprotectina.⁵

Inoltre, l'EcN somministrato per via rettale può essere efficace in modo dose-dipendente per abbreviare il tempo di remissione e indurre la guarigione della mucosa nei pazienti con CU che assumono mesalazina.⁸

L'EcN si è dimostrato promettente anche in una varietà di altre malattie gastrointestinali, tra cui il morbo di Crohn,⁹diverticolite,¹⁰stitichezza cronica,¹¹e malattie funzionali dell'intestino.³I dati sull’EcN e sulla sindrome dell’intestino irritabile (IBS) sono contrastanti. L’EcN può fornire benefici migliori rispetto al placebo, in particolare nei sottogruppi di coloro che avevano gastroenterite e/o assumevano antibiotici prima di sviluppare la sindrome dell’intestino irritabile¹²e in pazienti con IBS diarroica (IBS-D), sebbene l'EcN possa esacerbare il disagio grave nei pazienti con variante mista diarrea/stitichezza dell'IBS (IBS-M).¹³Inoltre, la terapia con EcN ha dimostrato di migliorare la funzionalità epatica e di ridurre l’endotossiemia nei pazienti con cirrosi epatica rispetto al placebo.^14.15Nei pazienti con encefalopatia epatica, l’EcN è stato in grado di ridurre e allo stesso tempo normalizzare i livelli sierici di ammoniaca e citochine proinfiammatorieBifidobatteri/lattobacilliPienezza e miglioramento della funzione cognitiva.¹⁶

Escherichia coliÈ stato dimostrato che i benefici di Nissle si estendono anche alle malattie dermatologiche. In uno studio randomizzato e controllato del 2016, l’89% dei pazienti con acne, rosacea papulo-pustolosa o dermatite seborroica trattati con terapia topica convenzionale, dieta vegetariana ed EcN orale ha risposto con un miglioramento significativo o un completo recupero, rispetto al 56% del gruppo che ha ricevuto solo terapia topica e terapia dietetica. Anche l’ECN sembra aver causato un cambio di direzioneBifidobatteriELattobacillie una diminuzione dei microbi patogeni nella maggior parte dei pazienti rispetto a nessun cambiamento nel gruppo di controllo senzaEscherichia coli Nissello.¹⁷

Questa capacità di EcN di alterare la composizione del microbioma intestinale è stata nuovamente dimostrata in uno studio su neonati vaccinati per via orale con EcN nei primi 5 giorni dopo la nascita. La colonizzazione con agenti patogeni batterici reali e potenziali è stata significativamente ridotta nei neonati trattati con EcN rispetto al placebo, sia in termini di numero di agenti patogeni che di intervallo di specie.¹⁸

Questo studio conferma ulteriormente ciò che abbiamo visto in studi precedenti e revisioni sistematiche:Escherichia coliNissle è un probiotico sicuro per i nostri pazienti affetti da CU, soprattutto quando il dolore addominale è un sintomo predominante. Se si verifica un peggioramento dei sintomi della CU mentre un paziente sta assumendo EcN, molto probabilmente si verificherà nei primi tre mesi di utilizzo. L'EcN sembra essere efficace quanto i farmaci standard 5-ASA nel mantenere la remissione clinica, nel migliorare alcuni sintomi della CU e nell'accelerare la guarigione dei tessuti, anche nei pazienti con CU in remissione che presentano ancora livelli elevati di calprotectina fecale. Utilizzare una dose iniziale di 1 capsula al giorno per i primi 4 giorni per ridurre gli eventi avversi minori e quindi mantenere 1 capsula per via orale due volte al giorno su base continuativa. L'EcN può inoltre apportare benefici ai nostri pazienti con CU con comorbidità della sindrome dell'intestino irritabile D, ma può esacerbare i problemi di esercizio fisico nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile.