Tutkimus: Erityinen e-coli-kanta haavaiseen koliittiin

viite

Park SK, Kang SB, Kim SS, et ai. Probioottien (Mutaflor) lisäatiivinen vaikutus 5-aminosalisyylihappohoidossa potilailla, joilla on haavainen koliitti.Korean J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Opiskelija

Arvioida vaikutustaEscherichia coliNissle 1917 (ECN, tuotenimi Mutaflor^®;

design

Monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumelääkekontrolloima tutkimus

Osallistuja

Tutkijat osoittivat satunnaisesti 133 potilasta (keskimääräinen ikä, 46 vuotta; 64% miehiä ECN-ryhmässä ja 73% miehiä lumelääkeryhmässä) lievällä tai kohtalaisella UC: llä (Mayo-pisteet 3-9) saadakseen joko ECN: tä tai lumelääkettä. Yhteensä 118 potilasta (ECN: 58; lumelääke: 60) suoritti tutkimuksen.

Poissulkemiskriteereihin kuuluivat proctiitti, muut lääkkeet kuin 5-ASA: ta ja sairaalahoitoa.

interventio

Osallistujat saivat sinetöidyt yhden annoksen pussit, jotka sisälsivät joko ECN: tä 2,5 miljardin siirtokuntien muodostamisyksiköiden (CFU) tai lumelääkkeen annoksella. Potilaita pyydettiin ottamaan ECN kerran päivässä aamulla (1 kapseli/päivä päivästä 1 päivään 4 ja 2 kapselia päivästä päivästä 5: stä 8 viikon tutkimusjakson loppuun).

Potilaat jatkoivat 5-ASA: n (mesalamiinin tai balsalatsidin) ottamista joko suun kautta tai suspensio vihollisina vakaina annoksina 8 viikon tutkimuksen ajan. Muita lääkkeitä, kuten steroideja, antibiootteja, probiootteja ja antidiarrhealia, ei annettu.

Arvioidut tutkimusparametrit

Tulehduksellisen suolistosairauden kyselylomakkeen (IBDQ) arviointi.

Ensisijainen tulosmitta

Ensisijainen tulos oli IBDQ -pistemäärän lisääntyminen yli 16 pistettä lähtötasosta 8 viikossa.

Toissijaiset tulokset sisälsivät:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Tärkeimmät havainnot

Ensisijainen päätetapahtuma: Hoitojakson lopussa molemmat ryhmät osoittivat tilastollisesti merkitsevää kasvua IBDQ -pisteissä (ECN -ryhmän keskimääräinen kasvu, 22 pistettä,P<0,001; Keskimääräinen kasvu lumelääkeryhmässä, 19 pistettä,P<0,001). Siksi tutkijat eivät päättäneet, että ECN on tässä suhteessa parempi kuin lumelääke. He kuitenkin havaitsivat, että IBDQ -pisteet laskivat huomattavasti vähemmän potilailla ECN -ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (1 (1,7%) vs. 8 (13,3%); aikomus hoitaa (ITT) (ITT) (ITT)P= 0,02).

Viikolla 4 ECN -ryhmässä olevien potilaiden lukumäärä oli huomattavasti suurempi lukumäärä (vähentynyt Mayo -pisteet) kuin lumelääkeryhmän potilailla (23 (39,7%) verrattuna 13 (21,7%).P= 0,04).

Tutkijat eivät löytäneet eroja kliinisessä remissiossa tai kliinisessä vasteprosentissa kahden ryhmän välillä viikolla 8 ja ilman, että ulostetaajuudessa ei ollut eroja 4 tai 8 viikossa.

Merkittävästi enemmän potilaita ECN -ryhmässä ilmoitti parannuksen vatsakipujen 4 viikon kuluttua kuin lumelääkeryhmän potilaat (91,4% vs. 61,7%).P<0,001) ja 8 viikkoa (86,2% vs. 66,7%,P<0,001).

ECN -ryhmän potilaat saavuttivat merkittävästi enemmän endoskooppista remissiota kuin lumelääkeryhmän potilaat (26 (46,4%) verrattuna 16: een (27,1%).P= 0,03).

Tutkijat eivät havainneet tilastollisesti merkitseviä eroja α- tai β -monimuotoisuudessa lumelääke- ja ECN -ryhmien ulosteenäytteissä joko lähtötilanteessa tai viikolla 8.

He eivät myöskään löytäneet merkittäviä eroja taajuudessaEscherichiataiShigellaSukuja, mukaan lukien potilailla, joilla oli kliininen vaste ECN -ryhmässä.

läpinäkyvyys

Tämä yritys rekisteröitiinNCT04969679 ja rahoittanut Kangbuk Samsungin sairaala, Soulin tasavalta, Korea.¹ Kirjailijat eivät antaneet artikkelissa mitään tietoja.

Vaikutukset käytäntöön

E. coliNissle 1917 (tuotenimi Mutaflor) sisältää 2,5 miljardia elinkelpoista organismia kapselia kohden ja vaatii jäähdytystä. Tyypillisesti 1 kapseli otetaan suun kautta kahdesti päivässä (4 päivän 1 kapselin käyttöönoton jälkeen turvotuksen ja muiden pienten sivuvaikutusten vähentämiseksi) tai 1-2 kapselin sisältö 40 ml: ssa vettä otetaan peräsuolella potilailla, joilla on UC. Professori Alfred Nissle eristi tämän kiehtovan probiootin vuonna 1917, kun hän huomasi sotilaan, joka, kuten hänen toverinsa, ei kehittänyt tarttuvaa ripulia huolimatta siitä, että se oli sijoitettu voimakkaasti saastuneelle alueelleShigella. Tutkittuaan edelleen sotilaan suoliston kasvistoa, Nissle päätti, että ECN oli vastuussa sotilaan vaikuttavasta vastustuskyvystä patogeenille ja käytti kantaa probioottisen tuotteen Mutaflorin kehittämiseen.²

ECN: ää ei myydä Yhdysvalloissa Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) rajoitusten vuoksi (näennäisesti huolenaiheiden vuoksi, että Yhdysvaltain yleisöllä on vaikeuksia erottaa patogeenit).E. colija probioottiE. coli). Yhdysvaltain kuluttajat voivat silti saada Mutaflorin kansainvälisistä lähteistä.

Toimintamekanismi

ECN on ei-patogeeninen kantaE. coli Se ei tuota tunnettuja toksiineja. Se voi tehokkaasti kolonisoida ihmisen suolen kiinnittymällä suolisoluihin, muodostamalla biokalvoja ja kilpailemalla onnistuneesti kudoksen sitoutumiskohtien patogeenien kanssa. ECN: llä on osoitettu olevan antimikrobisia ominaisuuksia useita patogeenisiä kantoja vastaanE. coli, sekä stimuloimalla suoliston epiteelisolujen defensiini -tuotantoa että estämällä toksiinisynteesi. Lisäksi se toimii tulehduksellisena modulaattorina alentamaan tulehdusta edistävien sytokiinien seerumin tasoja lisäämällä anti-inflammatoristen sytokiinien tasoja. Lisäksi ECN pystyy säätelemään T-solujen laajenemista suoliston limakalvossa vaikuttamatta kudokseen liittyvään T-solun toimintaan, mikä johtaa alhaisempiin suoliston tulehduksen tasot. ECN: n ajatellaan myös edistävän suolen eheyttä säätelemällä zonula-okklensens-proteiinien (ZO-1 ja ZO-2) ilmentymistä tiukkojen liitoksen vahvistamiseksi.²

Sivuvaikutukset

ECN: ää ei liity haittavaikutuksia useimmissa julkaistuissa kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset ovat usein samanlaisia ​​kuin kontrolliryhmän, eikä niitä siksi johtuu ECN: stä. Monikeskuksessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin ECN: tä funktionaalisten maha -suolikanavan häiriöiden tai tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa 1 074 potilaalla, vain 1,5% tapauksista ilmoitti sivuvaikutuksia, jotka vaativat hoitoa tai johtivat hoidon lopettamiseen, kun taas 2,8% tapauksista ilmoitti alkuperäiset sivuvaikutukset, jotka ratkaisivat ilman hoitoa.³Samoin kantasolusta peräisin oleva ihmisen suolen organoidikudoksia käyttämässä tutkimuksessa havaittiin, että ECN on turvallinen, ei aiheuta limakalvovaurioita ja sillä on jopa suojaominaisuuksia patogeenejä vastaanE. coli.⁴

Vuoden 2021 avoimessa tutkimuksessa ECN: n additiivinen vaikutus UC-potilaissa remissiossa 7: stä 94 potilaasta koki mahdollisesti ECN-hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia ja heitä pyydettiin lopettamaan probiootti ja aloittamaan steroidihoito. Oireet, jotka johtivat lopettamiseen, olivat ripuli ja hematochezia, jotka ovat myös UC: n oireita. Joten voi olla, että nämä olivat UC -oireita, joita ECN ei estänyt ECN: n aiheuttamia oireita; Kirjoittajat suosittelivat satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden suorittamista tämän ymmärtämiseksi paremmin. Tutkimuksessa pääteltiin, että probiootti on suhteellisen turvallinen ja ehdotti, että lääkäreiden tulisi seurata haittavaikutuksia kolmen ensimmäisen hoidon aikana, koska tämä näyttää olevan aikataulu, missä sivuvaikutukset tapahtuvat.⁵

Professori Alfred Nissle eristi tämän kiehtovan probiootin vuonna 1917, kun hän huomasi sotilaan, joka, kuten hänen toverinsa, ei kehittänyt tarttuvaa ripulia huolimatta siitä, että se oli sijoitettu voimakkaasti saastuneelle alueelleShigella

ECN on rekisteröity huumeeksi useissa Euroopan maissa, ja EU suosittelee sitäKorean suolistosairauksien tutkimusyhdistys⁶ja ettäEuroopan Crohnin taudin ja koliitin organisaatio²ylläpitää UC: n remissiota. ECN: n vaikutuksesta UC: hen on olemassa runsaasti todisteita. Vuoden 2015 systemaattisessa katsauksessa, jossa verrattiin ECN: tä mesalatsiiniin UC -potilailla, ECN: tä suositellaan vaihtoehtona mesalatsiinille REMission ylläpitämiseksi UC: ssä 4 tutkimuksen tulosten perusteella.⁷Ainoan tutkimuksen tiedot, joissa verrattiin ECN: tä mesalatsiiniininduktioRemissio oli ECN: n hyväksi, mutta ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä.⁷Tämän systemaattisen katsauksen julkaisemisen jälkeen (ja ennen tarkistamme tässä artikkelin julkaisemista) suoritettiin toinen oraalisen ECN: n kliininen tutkimus - vuoden 2021 avoimen tutkimuksen UC -potilaille kliinisessä remissiossa kohonneella kalprotetiinilla. Se päätteli, että ECN voi pystyä lievittämään merkittävästi joitain UC -oireita ja pienentämään joitain biomarkkereita vaikuttamatta kalproteektiiniin.⁵

Lisäksi peräsuolisesti annettu ECN voi olla tehokas annosriippuvaisella tavalla lyhentääkseen remission aikaa ja indusoida limakalvojen paranemista potilailla, joilla UC vie mesalatsiinia.⁸

ECN on myös osoittanut lupaavan monissa muissa maha -suolikanavan sairauksissa, mukaan lukien Crohnin tauti,⁹divertikuliitti,¹⁰Krooninen ummetus,¹¹ja toiminnalliset suolistosairaudet.³Tiedot ECN: stä ja ärtyvän suolen oireyhtymästä (IBS) ovat sekoitettuja. ECN voi tarjota parempaa hyötyä kuin lumelääke, etenkin niiden alaryhmissä, joilla oli gastroenteriitti ja/tai ottivat antibiootteja ennen ärtyvän suolen oireyhtymän kehittämistä¹²Ja potilailla, joilla on ripulia IBS (IBS-D), vaikka ECN voi pahentaa vakavaa ahdistusta potilailla, joilla on sekoitettu ripuli/ummetusvariantti IBS: ää (IBS-M).¹³Lisäksi ECN -hoidon on osoitettu parantavan maksan toimintaa ja vähentävän endotoksemiaa potilailla, joilla on maksakirroosi lumelääkkeeseen verrattuna.^14.15Potilailla, joilla oli maksan enkefalopatia, ECN pystyi vähentämään ja samalla normalisoimaan seerumin ammoniakkitasot ja tulehdukselliset sytokiinitBifidobakteerit/laktobacilliKognitiivisen toiminnan täyteys ja parantaminen.¹⁶

E. coliNisslen edut on jopa osoitettu ulottuvan dermatologisiin sairauksiin. Vuoden 2016 satunnaistetussa kontrolloituneessa tutkimuksessa 89% akne-, papulaaripustuarista tai seborreaisista ihottumista kärsivistä potilaista, jotka on hoidettu tavanomaisella ajankohtaisella terapialla, kasvisruokavaliolla ja suun kautta annettavalla ECN: llä reagoivat merkittävällä parannuksella tai täydellisellä toipumisella, verrattuna 56%: iin vain ajankohtaista hoitoa ja ruokavaliohoitoa. ECN näytti myös aiheuttavan muutoksen suuntaanBifidobakteeritJaLatobacillija patogeenisten mikrobien lasku useimmissa potilaissa verrattuna muutoksiin kontrolliryhmässä ilmanE. coli Nissle.¹⁷

Tämä ECN: n kyky muuttaa suoliston mikrobiomin koostumusta osoitettiin jälleen vastasyntyneiden tutkimuksessa, joka rokotettiin suun kautta ECN: n kanssa viiden ensimmäisen päivän aikana syntymän jälkeen. Kolonisaatio todellisilla ja potentiaalisilla bakteeripatogeeneillä oli merkittävästi vähentynyt ECN: n saaneilla imeväisillä verrattuna lumelääkkeeseen, sekä patogeenimäärien että lajien etäisyyden suhteen.¹⁸

Tämä tutkimus vahvistaa edelleen, mitä olemme nähneet aiemmissa tutkimuksissa ja systemaattisissa arvosteluissa:E. coliNissle on turvallinen probiootti potilaillemme, joilla on UC, varsinkin kun vatsakipu on pääasiallinen oire. Jos UC -oireiden paheneminen tapahtuu, kun potilas käyttää ECN: tä, se todennäköisesti tapahtuu kolmen ensimmäisen käyttökuukauden aikana. ECN näyttää olevan suunnilleen yhtä tehokas kuin tavanomaiset 5-ASA: n lääkkeet kliinisen remission ylläpitämisessä, joidenkin UC-oireiden parantamisessa ja kudoksen paranemisen kiihdyttämisessä, jopa remission UC-potilailla, joilla on edelleen kohonnut fekaalinen kalproteektiini. Käytä aloitusannosta 1 kapseli päivässä ensimmäisten 4 päivän ajan vähentämään vähäisiä haittavaikutuksia ja ylläpitä sitten yhden kapselin suun kautta kahdesti päivässä jatkuvasti. ECN voi lisäksi hyödyttää UC -potilaita, joilla on komorbidit ärtyvän suolen oireyhtymä D, mutta se voi pahentaa liikuntaongelmia potilailla, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä.