Uuring: spetsiifiline E-Coli tüvi haavandilise koliidi jaoks

viide

Park SK, Kang SB, Kim SS jt. Probiootikumide (Mutaflor) aditiivne toime 5-aminosalitsüülhappega ravile haavandilise koliidiga patsientidel.Korea J Intern Med. 2022;37(5):949–957.

Uuringu eesmärk

Mõju hindamiseksEscherichia coliNissle 1917 (EcN, kaubamärk Mutaflor^®) haavandilise koliidiga (UC) patsientidel, kes võtavad aminosalitsülaatravimeid (5-ASA), ja teha kindlaks, kas EcN-ravi võrreldes platseeboga mõjutab kliinilisi tulemusi ja tervisega seotud elukvaliteeti.

disain

Mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring

Osaleja

Teadlased määrasid juhuslikult 133 patsienti (keskmine vanus 46 aastat; 64% mehi EcN-i rühmas ja 73% mehi platseeborühmas), kellel oli kerge kuni mõõdukas UC (Mayo skoor 3–9), saama kas EcN-i või platseebot. Kokku lõpetas uuringu 118 patsienti (EcN: 58; platseebo: 60).

Välistamiskriteeriumid hõlmasid proktiiti, muid ravimeid peale 5-ASA ja haiglaravi.

sekkumine

Osalejad said suletud üheannuselisi kotte, mis sisaldasid kas EcN-i annuses 2,5 miljardit kolooniat moodustavat ühikut (CFU) või platseebot. Patsientidel paluti võtta EcN üks kord päevas hommikul (1 kapsel päevas 1. kuni 4. päevani ja 2 kapslit päevas 5. päevast kuni 8-nädalase uuringuperioodi lõpuni).

Patsiendid jätkasid 5-ASA (mesalamiin või balsalasiidi) võtmist suukaudselt või suspensiooni klistiirina stabiilsetes annustes 8-nädalase uuringu jooksul. Muid ravimeid, nagu steroidid, antibiootikumid, probiootikumid ja kõhulahtisusevastased ravimid, ei manustatud.

Hinnatud uuringu parameetrid

Põletikulise soolehaiguse küsimustiku (IBDQ) hindamine.

Esmane tulemusnäitaja

Esmane tulemus oli IBDQ skoori tõus enam kui 16 punkti võrra võrreldes algtasemega 8 nädala pärast.

Teisesed tulemused hõlmasid järgmist:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Peamised leiud

Esmane tulemusnäitaja: raviperioodi lõpus ilmnes mõlemas rühmas IBDQ skooride statistiliselt oluline tõus (keskmine tõus EcN-i rühmas, 22 punkti,P<0,001; keskmine tõus platseeborühmas, 19 punkti,P<0,001). Seetõttu ei järeldanud teadlased, et EcN on selles osas parem kui platseebo. Siiski leidsid nad, et IBDQ skoor langes EcN-rühmas oluliselt vähematel patsientidel kui platseeborühmas (1 (1,7%) vs. 8 (13,3%); ravikavatsus (ITT)P=0,02).

4. nädalal ilmnes oluliselt suurem arv patsiente EcN rühmas kliinilisest remissioonist (vähenes Mayo skoor) kui platseeborühma patsientidel (23 (39,7%) versus 13 (21,7%)).P=0,04).

Teadlased ei leidnud erinevusi kliinilises remissioonis ega kliinilise ravivastuse määras kahe rühma vahel 8. nädalal ega väljaheite sageduses 4. või 8. nädalal.

Oluliselt rohkem patsiente EcN rühmas teatas kõhuvalu paranemisest 4 nädala pärast kui platseeborühmas (91,4% vs. 61,7%).P<0,001) ja 8 nädalat (86,2% vs. 66,7%P<0,001).

Endoskoopilise remissiooni saavutas EcN-i rühmas oluliselt rohkem patsiente kui platseeborühmas (26 (46,4%) versus 16 (27,1%).P=0,03).

Uurijad ei täheldanud platseebo- ja EcN-rühmade väljaheiteproovides statistiliselt olulisi erinevusi α või β mitmekesisuses ei algtasemel ega 8. nädalal.

Samuti ei leidnud nad olulisi erinevusi sagedusesEscherichiavõiShigellaperekonnad, sealhulgas patsientidel, kellel ilmnes EcN rühmas kliiniline vastus.

läbipaistvus

See katse registreeriti kuiNCT04969679 ja rahastas Kangbuk Samsung Hospital, Souli Vabariik, Korea.¹ Autorid ei esitanud artiklis mingit teavet.

Mõju praktikale

E. coliNissle 1917 (kaubamärk Mutaflor) sisaldab 2,5 miljardit elujõulist organismi kapslis ja vajab jahutamist. Tavaliselt võetakse suu kaudu 1 kapsel kaks korda päevas (pärast 4-päevast manustamist 1 kapsel päevas, et vähendada puhitus ja muid väiksemaid kõrvaltoimeid) või UC-ga patsientidele võetakse 1 kuni 2 kapsli sisu 40 ml vees rektaalselt. Selle põneva probiootikumi eraldas esmakordselt professor Alfred Nissle 1917. aastal pärast seda, kui ta märkas sõdurit, kellel, nagu ka tema kaaslastel, ei tekkinud nakkuslikku kõhulahtisust hoolimata sellest, et ta viibis tugevalt saastunud piirkonnas.Shigella. Pärast sõduri soolefloora täiendavat uurimist tegi Nissle kindlaks, et EcN vastutab sõduri muljetavaldava resistentsuse eest patogeeni suhtes ja kasutas tüve probiootilise toote Mutaflor väljatöötamiseks.²

EcN-i ei müüda Ameerika Ühendriikides USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) piirangute tõttu (nähtavalt mure tõttu, et USA avalikkusel oleks raskusi patogeenide eristamisel).E. colija probiootikumE. coli). Siiski võivad USA tarbijad hankida Mutaflori rahvusvahelistest allikatest.

Toimemehhanism

EcN on mittepatogeenne tüviE. coli mis ei tooda teadaolevaid toksiine. See võib tõhusalt koloniseerida inimese soolestikku, kinnitudes soolerakkude külge, moodustades biokilesid ja konkureerides edukalt patogeenidega kudede sidumiskohtade pärast. On näidatud, et EcN-il on antimikroobsed omadused mitmete patogeensete tüvede vastuE. coli, nii stimuleerides defensiini tootmist sooleepiteelirakkudes kui ka blokeerides toksiinide sünteesi. Lisaks toimib see põletiku modulaatorina, et vähendada seerumi põletikueelsete tsütokiinide taset, suurendades samal ajal põletikuvastaste tsütokiinide taset. Lisaks on EcN võimeline reguleerima T-rakkude laienemist soole limaskestas, mõjutamata kudedega seotud T-rakkude funktsiooni, mille tulemuseks on soolepõletiku madalam tase. Arvatakse, et EcN aitab kaasa soolestiku terviklikkusele, reguleerides tihedate ühenduste tugevdamiseks zonula occludensi valkude (ZO-1 ja ZO-2) ekspressiooni.²

Kõrvaltoimed

Enamikus avaldatud kliinilistes uuringutes ei seostata EcN-i kõrvaltoimetega. Kõrvaltoimed on sageli sarnased kontrollrühma omadega ja seetõttu ei omistata neid EcN-ile. Mitmekeskuselises kliinilises uuringus, milles hinnati EcN-i funktsionaalsete seedetrakti häirete või põletikulise soolehaiguse raviks 1074 patsiendil, teatati ainult 1,5% juhtudest kõrvaltoimetest, mis nõudsid ravi või viisid ravi katkestamiseni, samas kui 2,8% juhtudest teatasid esialgsetest kõrvaltoimetest, mis taandusid ilma ravi vajaduseta.³Samuti leiti tüvirakkudest saadud inimese soole organoidkudesid kasutavas uuringus, et EcN on ohutu, ei põhjusta limaskesta kahjustusi ja sellel on isegi patogeenide eest kaitsvad omadused.E. coli.⁴

2021. aasta avatud uuringus, milles testiti EcN-i aditiivset toimet remissiooniga UC-ga patsientidel, kogesid 7-l 94-st patsiendist EcN-raviga tõenäoliselt seotud kõrvaltoimeid ning neil paluti katkestada probiootikum ja alustada steroidravi. Sümptomid, mis viisid ravi katkestamiseni, olid kõhulahtisus ja hematoheesia, mis on samuti UC sümptomid. Seega võib juhtuda, et need olid UC sümptomid, mida EcN ei takistanud, mitte EcN põhjustatud sümptomid; Autorid soovitasid selle paremaks mõistmiseks läbi viia randomiseeritud kontrollitud uuringud. Uuringus jõuti järeldusele, et probiootikum on suhteliselt ohutu ja soovitas arstidel jälgida kõrvaltoimeid esimese kolme ravikuu jooksul, kuna see näib olevat ajavahemik, mille jooksul kõrvaltoimed ilmnevad.⁵

Selle põneva probiootikumi eraldas esmakordselt professor Alfred Nissle 1917. aastal pärast seda, kui ta märkas sõdurit, kellel, nagu ka tema kaaslastel, ei tekkinud nakkuslikku kõhulahtisust hoolimata sellest, et ta viibis tugevalt saastunud piirkonnas.Shigella

EcN on ravimina registreeritud mitmes Euroopa riigis ja seda soovitab ELKorea soolehaiguste uurimise ühendus⁶ja seeEuroopa Crohni tõve ja koliidi organisatsioon²UC remissiooni säilitamiseks. EcN-i mõju kohta UC-le on palju tõendeid. 2015. aasta süstemaatilises ülevaates, milles võrreldi EcN-i mesalasiiniga UC-ga patsientidel, soovitati 4 uuringu tulemuste põhjal EcN-i mesalasiini alternatiivina UC remissiooni säilitamiseks.⁷Andmed ainsa uuringu kohta, milles võrreldi EcN-i mesalasiinigainduktsioonRemissioon kaldus EcN kasuks, kuid ei saavutanud statistilist olulisust.⁷Ajavahemikul pärast selle süstemaatilise ülevaate avaldamist (ja enne selle artikli avaldamist, mida me siin üle vaatame), viidi läbi veel üks suukaudse EcN kliiniline uuring - 2021. aasta avatud uuring kliinilise remissiooniga UC-ga patsientidel, kellel on kõrgenenud kalprotektiinisisaldus. Ta järeldas, et EcN võib märkimisväärselt leevendada mõningaid UC sümptomeid ja alandada mõningaid biomarkereid, mõjutamata kalprotektiini.⁵

Lisaks võib rektaalselt manustatud EcN olla efektiivne annusest sõltuval viisil, et lühendada remissioonini kuluvat aega ja indutseerida mesalasiini kasutavatel UC-ga patsientidel limaskesta paranemist.⁸

EcN on näidanud lubadust ka paljude teiste seedetrakti haiguste, sealhulgas Crohni tõve,⁹divertikuliit,¹⁰krooniline kõhukinnisus,¹¹ja funktsionaalsed soolehaigused.³Andmed EcN ja ärritunud soole sündroomi (IBS) kohta on erinevad. EcN võib pakkuda paremat kasu kui platseebo, eriti nende alarühmades, kellel oli gastroenteriit ja/või kes võtsid antibiootikume enne ärritunud soole sündroomi tekkimist¹²ja diarröa IBS-iga (IBS-D) patsientidel, kuigi EcN võib süvendada tõsist stressi IBS-i segatüüpi kõhulahtisuse/kõhukinnisuse variandiga (IBS-M) patsientidel.¹³Lisaks on näidatud, et EcN-ravi parandab maksafunktsiooni ja vähendab maksatsirroosiga patsientidel endotokseemiat võrreldes platseeboga.^14.15Maksa entsefalopaatiaga patsientidel suutis EcN vähendada ja samal ajal normaliseerida seerumi ammoniaagi taset ja põletikueelseid tsütokiineBifidobakterid/laktobatsillidKognitiivse funktsiooni täielikkus ja paranemine.¹⁶

E. coliOn tõestatud, et Nissle'i eelised laienevad isegi dermatoloogilistele haigustele. 2016. aasta randomiseeritud kontrollitud uuringus reageeris 89% akne, papulaarse-pustuloosse rosaatsea või seborroilise dermatiidiga patsientidest, keda raviti tavapärase paikse ravi, taimetoidu ja suukaudse EcN-ga, olulise paranemisega või täieliku paranemisega, võrreldes 56%-ga ainult paikset ravi ja dieetravi saanud rühmas. EcN näis põhjustavat ka suunamuutustBifidobakteridJaLaktobatsillidja patogeensete mikroobide arvu vähenemine enamikul patsientidest võrreldes muutusteta kontrollrühmas ilmaE. coli Nissle.¹⁷

Seda EcN-i võimet muuta soolestiku mikrobioomi koostist demonstreeriti taas uuringus vastsündinutega, keda vaktsineeriti suukaudselt EcN-iga esimese 5 päeva jooksul pärast sündi. EcN-i saanud imikute koloniseerimine tegelike ja potentsiaalsete bakteriaalsete patogeenidega vähenes võrreldes platseeboga oluliselt nii patogeenide arvu kui ka liigivahemiku osas.¹⁸

See uuring kinnitab veelgi seda, mida oleme näinud varasemates uuringutes ja süstemaatilistes ülevaadetes:E. coliNissle on ohutu probiootikum meie UC-ga patsientidele, eriti kui kõhuvalu on valdav sümptom. Kui patsiendil EcN-i võtmise ajal UC sümptomid süvenevad, toimub see suure tõenäosusega esimese kolme kasutuskuu jooksul. EcN näib olevat kliinilise remissiooni säilitamisel, mõningate UC-sümptomite parandamisel ja kudede paranemise kiirendamisel ligikaudu sama efektiivne kui standardsed 5-ASA-ravimid, isegi remissiooniga UC-patsientidel, kellel on endiselt kõrgenenud väljaheite kalprotektiini tase. Väiksemate kõrvaltoimete vähendamiseks kasutage algannust 1 kapsel päevas esimese 4 päeva jooksul ja seejärel jätkake 1 kapsel suu kaudu kaks korda päevas. EcN võib olla kasulik ka meie UC patsientidele, kellel on kaasuv ärritunud soole sündroom D, kuid see võib süvendada ärritunud soole sündroomiga patsientide treeningprobleeme.