Μελέτη: Ειδικό στέλεχος E-Coli για την ελκώδη κολίτιδα

αναφορά

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Προσθετική επίδραση προβιοτικών (Mutaflor) στη θεραπεία με 5-αμινοσαλικυλικό οξύ σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα.Κορεάτης J Intern Med. 2022;37(5):949-957.

Στόχος μελέτης

Για την αξιολόγηση του αποτελέσματοςEscherichia coliNissle 1917 (EcN, εμπορική ονομασία Mutaflor^®) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (UC) που λαμβάνουν αμινοσαλικυλικά φάρμακα (5-ASA) και προσδιορίστε εάν η θεραπεία EcN σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο επηρεάζει τα κλινικά αποτελέσματα και την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία

σχέδιο

Πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη

Συμμέτοχος

Οι ερευνητές ανέθεσαν τυχαία σε 133 ασθενείς (μέση ηλικία, 46 έτη, 64% άνδρες στην ομάδα EcN και 73% άνδρες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου) με ήπια έως μέτρια UC (βαθμολογία Mayo 3-9) για να λάβουν είτε EcN είτε εικονικό φάρμακο. Συνολικά 118 ασθενείς (EcN: 58, εικονικό φάρμακο: 60) ολοκλήρωσαν τη μελέτη.

Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν πρωκτίτιδα, φάρμακα εκτός του 5-ASA και νοσηλεία.

παρέμβαση

Οι συμμετέχοντες έλαβαν σφραγισμένες σακούλες μιας δόσης που περιείχαν είτε EcN σε δόση 2,5 δισεκατομμυρίων μονάδων σχηματισμού αποικιών (CFU) είτε εικονικό φάρμακο. Ζητήθηκε από τους ασθενείς να λαμβάνουν EcN μία φορά την ημέρα το πρωί (1 κάψουλα/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4 και 2 κάψουλες/ημέρα από την ημέρα 5 έως το τέλος της περιόδου μελέτης 8 εβδομάδων).

Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν 5-ASA (μεσαλαμίνη ή βαλσαλαζίδη) είτε από το στόμα είτε ως κλύσματα εναιωρήματος σε σταθερές δόσεις για τη διάρκεια της μελέτης 8 εβδομάδων. Άλλα φάρμακα όπως στεροειδή, αντιβιοτικά, προβιοτικά και αντιδιαρροϊκά δεν χορηγήθηκαν.

Αξιολογήθηκαν οι παράμετροι της μελέτης

Αξιολόγηση του ερωτηματολογίου της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBDQ).

Μέτρο πρωτογενούς αποτελέσματος

Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν μια αύξηση στη βαθμολογία IBDQ κατά περισσότερο από 16 βαθμούς από την αρχική τιμή στις 8 εβδομάδες.

Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Βασικά ευρήματα

Πρωτεύον τελικό σημείο: Στο τέλος της περιόδου θεραπείας, και οι δύο ομάδες εμφάνισαν στατιστικά σημαντική αύξηση στις βαθμολογίες IBDQ (μέση αύξηση στην ομάδα EcN, 22 μονάδες,Π<0,001; μέση αύξηση στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, 19 μονάδες,Π<0,001). Ως εκ τούτου, οι ερευνητές δεν κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το EcN είναι ανώτερο από το εικονικό φάρμακο από αυτή την άποψη. Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι οι βαθμολογίες IBDQ μειώθηκαν σε σημαντικά λιγότερους ασθενείς στην ομάδα EcN από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (1 (1,7%) έναντι 8 (13,3%)· πρόθεση για θεραπεία (ITT)Π=0,02).

Την εβδομάδα 4, ένας σημαντικά υψηλότερος αριθμός ασθενών στην ομάδα EcN εμφάνισε κλινική ύφεση (μειωμένη βαθμολογία Mayo) από τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (23 (39,7%) έναντι 13 (21,7%).Π=0,04).

Οι ερευνητές δεν βρήκαν διαφορές στην κλινική ύφεση ή το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης μεταξύ των δύο ομάδων την εβδομάδα 8 και καμία διαφορά στη συχνότητα των κοπράνων στις 4 ή 8 εβδομάδες.

Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα EcN ανέφεραν βελτίωση στον κοιλιακό άλγος μετά από 4 εβδομάδες από τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (91,4% έναντι 61,7%).Π<0,001) και 8 εβδομάδες (86,2% έναντι 66,7%,Π<0,001).

Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα EcN πέτυχαν ενδοσκοπική ύφεση από τους ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (26 (46,4%) έναντι 16 (27,1%).Π=0,03).

Οι ερευνητές δεν παρατήρησαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην ποικιλομορφία α ή β σε δείγματα κοπράνων από τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και EcN είτε κατά την έναρξη είτε την εβδομάδα 8.

Επίσης, δεν βρήκαν σημαντικές διαφορές στη συχνότηταEscherichiaήShigellaγένη, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση στην ομάδα EcN.

διαφάνεια

Αυτή η προσπάθεια καταχωρήθηκε ωςNCT04969679 και χρηματοδοτείται από το Kangbuk Samsung Hospital, Δημοκρατία της Σεούλ, Κορέα.¹ Οι συγγραφείς δεν παρείχαν καμία πληροφορία στο άρθρο.

Επιδράσεις στην πρακτική

Ε. coliΤο Nissle 1917 (εμπορική ονομασία Mutaflor) περιέχει 2,5 δισεκατομμύρια βιώσιμους οργανισμούς ανά κάψουλα και χρειάζεται ψύξη. Τυπικά, 1 κάψουλα λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα (μετά από 4 ημέρες εισαγωγή 1 κάψουλας την ημέρα για τη μείωση του φουσκώματος και άλλων δευτερευουσών παρενεργειών) ή το περιεχόμενο 1 έως 2 καψουλών σε 40 ml νερού λαμβάνεται από το ορθό σε ασθενείς με UC. Αυτό το συναρπαστικό προβιοτικό απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον καθηγητή Alfred Nissle το 1917 αφού παρατήρησε έναν στρατιώτη που, όπως και οι σύντροφοί του, δεν εμφάνισε μολυσματική διάρροια παρά το γεγονός ότι βρισκόταν σε μια βαριά μολυσμένη περιοχήShigella. Μετά από περαιτέρω μελέτη της εντερικής χλωρίδας του στρατιώτη, ο Nissle διαπίστωσε ότι το EcN ήταν υπεύθυνο για την εντυπωσιακή αντίσταση του στρατιώτη στο παθογόνο και χρησιμοποίησε το στέλεχος για να αναπτύξει το προβιοτικό προϊόν Mutaflor.²

Το EcN δεν πωλείται στις Ηνωμένες Πολιτείες λόγω των περιορισμών της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) (προφανώς λόγω ανησυχιών ότι το κοινό των ΗΠΑ θα δυσκολευόταν να διακρίνει μεταξύ των παθογόνων παραγόντων).Ε. coliκαι προβιοτικάΕ. coli). Ωστόσο, οι αμερικανοί καταναλωτές ενδέχεται να μπορούν να προμηθευτούν το Mutaflor από διεθνείς πηγές.

Μηχανισμός δράσης

Το EcN είναι ένα μη παθογόνο στέλεχος τουΕ. coli που δεν παράγει γνωστές τοξίνες. Μπορεί να αποικίσει αποτελεσματικά το ανθρώπινο έντερο προσκολλώντας σε εντερικά κύτταρα, σχηματίζοντας βιοφίλμ και ανταγωνιζόμενοι επιτυχώς με παθογόνα για θέσεις δέσμευσης ιστών. Το EcN έχει αποδειχθεί ότι διαθέτει αντιμικροβιακές ιδιότητες έναντι πολλών παθογόνων στελεχώνΕ. coli, τόσο με τη διέγερση της παραγωγής defensin των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων όσο και με τον αποκλεισμό της σύνθεσης τοξινών. Επιπλέον, δρα ως ρυθμιστής της φλεγμονής για τη μείωση των επιπέδων των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον ορό ενώ αυξάνει τα επίπεδα των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών. Επιπλέον, το EcN είναι σε θέση να ρυθμίζει την επέκταση των Τ κυττάρων εντός του εντερικού βλεννογόνου χωρίς να επηρεάζει τη λειτουργία των Τ κυττάρων που σχετίζεται με τον ιστό, με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα εντερικής φλεγμονής. Το EcN πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλει στην εντερική ακεραιότητα ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση των πρωτεϊνών απόφραξης της ζώνης (ZO-1 και ZO-2) για την ενίσχυση των στενών συνδέσεων.²

Παρενέργειες

Το EcN δεν σχετίζεται με παρενέργειες στις περισσότερες δημοσιευμένες κλινικές μελέτες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνά παρόμοιες με εκείνες της ομάδας ελέγχου και επομένως δεν αποδίδονται στο EcN. Σε μια πολυκεντρική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε το EcN για τη θεραπεία λειτουργικών γαστρεντερικών διαταραχών ή φλεγμονώδους νόσου του εντέρου σε 1.074 ασθενείς, μόνο το 1,5% των περιπτώσεων ανέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούσαν θεραπεία ή οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, ενώ το 2,8% των περιπτώσεων ανέφερε αρχικές ανεπιθύμητες ενέργειες που υποχώρησαν χωρίς την ανάγκη θεραπείας.³Ομοίως, μια μελέτη που χρησιμοποιεί ανθρώπινους εντερικούς οργανικούς ιστούς που προέρχονται από βλαστοκύτταρα διαπίστωσε ότι το EcN είναι ασφαλές, δεν προκαλεί βλάβες στον βλεννογόνο και έχει ακόμη και προστατευτικές ιδιότητες έναντι παθογόνωνΕ. coli.⁴

Σε μια ανοιχτή μελέτη του 2021 που δοκίμασε την αθροιστική επίδραση του EcN σε ασθενείς με UC σε ύφεση, 7 από τους 94 ασθενείς παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς σχετίζονται με τη θεραπεία EcN και τους ζητήθηκε να διακόψουν το προβιοτικό και να ξεκινήσουν θεραπεία με στεροειδή. Τα συμπτώματα που οδήγησαν στη διακοπή ήταν η διάρροια και η αιματοχεσία, τα οποία είναι επίσης συμπτώματα του UC. Μπορεί, λοιπόν, να επρόκειτο για συμπτώματα UC που δεν προλήφθηκαν από το EcN παρά για συμπτώματα που προκλήθηκαν από το EcN. Οι συγγραφείς συνέστησαν τη διεξαγωγή τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών για την καλύτερη κατανόηση αυτού. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το προβιοτικό είναι σχετικά ασφαλές και πρότεινε ότι οι γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν για παρενέργειες εντός των πρώτων τριών μηνών της θεραπείας, καθώς αυτό φαίνεται να είναι το χρονικό πλαίσιο στο οποίο εμφανίζονται οι παρενέργειες.⁵

Αυτό το συναρπαστικό προβιοτικό απομονώθηκε για πρώτη φορά από τον καθηγητή Alfred Nissle το 1917 αφού παρατήρησε έναν στρατιώτη που, όπως και οι σύντροφοί του, δεν εμφάνισε μολυσματική διάρροια παρά το γεγονός ότι βρισκόταν σε μια βαριά μολυσμένη περιοχήShigella

Το EcN έχει καταχωρηθεί ως φάρμακο σε πολλές ευρωπαϊκές χώρες και συνιστάται από την ΕΕΚορεατική Ένωση για την Έρευνα των Εντερικών Νόσων⁶και αυτόΕυρωπαϊκός Οργανισμός για τη Νόσο του Crohn και την Κολίτιδα²για τη διατήρηση της ύφεσης του UC. Υπάρχουν άφθονα στοιχεία για την επίδραση του EcN στο UC. Σε μια συστηματική ανασκόπηση του 2015 που συνέκρινε το EcN με τη μεσαλαζίνη σε ασθενείς με UC, το EcN προτάθηκε ως εναλλακτική λύση στη μεσαλαζίνη για τη διατήρηση της ύφεσης στο UC με βάση τα αποτελέσματα 4 μελετών.⁷Δεδομένα από τη μοναδική μελέτη που συνέκρινε το EcN με τη μεσαλαζίνηεπαγωγήΗ ύφεση κινήθηκε προς όφελος του EcN αλλά δεν έφτασε σε στατιστική σημασία.⁷Κατά την περίοδο από τη δημοσίευση αυτής της συστηματικής ανασκόπησης (και πριν από τη δημοσίευση του άρθρου που εξετάζουμε εδώ), διεξήχθη μια άλλη κλινική δοκιμή του EcN από το στόμα - μια ανοιχτή δοκιμή του 2021 για ασθενείς με UC σε κλινική ύφεση με αυξημένη καλπροτεκτίνη. Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το EcN μπορεί να είναι σε θέση να ανακουφίσει σημαντικά ορισμένα συμπτώματα UC και να μειώσει ορισμένους βιοδείκτες χωρίς να επηρεάσει την καλπροτεκτίνη.⁵

Επιπλέον, το EcN που χορηγείται από το ορθό μπορεί να είναι αποτελεσματικό με δοσοεξαρτώμενο τρόπο για να συντομεύσει το χρόνο μέχρι την ύφεση και να προκαλέσει επούλωση του βλεννογόνου σε ασθενείς με UC που λαμβάνουν μεσαλαζίνη.⁸

Το EcN έχει επίσης υποσχεθεί σε μια ποικιλία άλλων γαστρεντερικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Crohn,⁹εκκολπωματίτιδα,¹⁰χρόνια δυσκοιλιότητα,¹¹και λειτουργικές παθήσεις του εντέρου.³Τα δεδομένα για το EcN και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS) είναι μικτά. Το EcN μπορεί να προσφέρει καλύτερο όφελος από το εικονικό φάρμακο, ιδιαίτερα σε υποομάδες εκείνων που είχαν γαστρεντερίτιδα ή/και έπαιρναν αντιβιοτικά πριν αναπτύξουν σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου¹²και σε ασθενείς με διαρροϊκό IBS (IBS-D), αν και το EcN μπορεί να επιδεινώσει σοβαρή ενόχληση σε ασθενείς με μικτή παραλλαγή διάρροιας/δυσκοιλιότητας του IBS (IBS-M).¹³Επιπλέον, η θεραπεία EcN έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη λειτουργία του ήπατος και μειώνει την ενδοτοξαιμία σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.^14.15Σε ασθενείς με ηπατική εγκεφαλοπάθεια, το EcN ήταν σε θέση να μειώσει και ταυτόχρονα να ομαλοποιήσει τα επίπεδα αμμωνίας στον ορό και τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνεςBifidobacteria/LactobacilliΠληρότητα και βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας.¹⁶

Ε. coliΤα οφέλη του Nissle έχουν αποδειχθεί ότι επεκτείνονται ακόμη και σε δερματολογικές παθήσεις. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή του 2016, το 89% των ασθενών με ακμή, βλατιδώδη-φλυκταινώδη ροδόχρου ακμή ή σμηγματορροϊκή δερματίτιδα που έλαβαν θεραπεία με συμβατική τοπική θεραπεία, χορτοφαγική δίαιτα και από του στόματος EcN ανταποκρίθηκαν με σημαντική βελτίωση ή πλήρη ανάρρωση, σε σύγκριση με το 56% στην ομάδα που λάμβανε μόνο τοπική θεραπεία και θεραπεία δίαιτας. Το EcN φάνηκε επίσης να προκαλεί αλλαγή κατεύθυνσηςBifidobacteriaΚαιΓαλακτοβάκιλλοικαι μείωση των παθογόνων μικροβίων στην πλειοψηφία των ασθενών σε σύγκριση με καμία αλλαγή στην ομάδα ελέγχου χωρίςΕ. coli Nissle.¹⁷

Αυτή η ικανότητα του EcN να μεταβάλλει τη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου αποδείχθηκε και πάλι σε μια μελέτη νεογνών που εμβολιάστηκαν από το στόμα με EcN τις πρώτες 5 ημέρες μετά τη γέννηση. Ο αποικισμός με πραγματικά και δυνητικά βακτηριακά παθογόνα μειώθηκε σημαντικά στα βρέφη που έλαβαν EcN σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο ως προς τον αριθμό των παθογόνων όσο και ως προς το εύρος των ειδών.¹⁸

Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει περαιτέρω αυτό που έχουμε δει σε προηγούμενες μελέτες και συστηματικές ανασκοπήσεις:Ε. coliΤο Nissle είναι ένα ασφαλές προβιοτικό για τους ασθενείς μας με UC, ειδικά όταν ο κοιλιακός πόνος είναι κυρίαρχο σύμπτωμα. Εάν εμφανιστεί επιδείνωση των συμπτωμάτων της UC ενώ ένας ασθενής λαμβάνει EcN, πιθανότατα θα συμβεί κατά τους πρώτους τρεις μήνες χρήσης. Το EcN φαίνεται να είναι περίπου εξίσου αποτελεσματικό με τα τυπικά φάρμακα 5-ASA στη διατήρηση της κλινικής ύφεσης, στη βελτίωση ορισμένων συμπτωμάτων UC και στην επιτάχυνση της επούλωσης των ιστών, ακόμη και σε ασθενείς με UC σε ύφεση που εξακολουθούν να έχουν αυξημένη καλπροτεκτίνη κοπράνων. Χρησιμοποιήστε μια αρχική δόση 1 κάψουλα την ημέρα για τις πρώτες 4 ημέρες για να μειώσετε τις δευτερεύουσες ανεπιθύμητες ενέργειες και στη συνέχεια διατηρήστε 1 κάψουλα από το στόμα δύο φορές την ημέρα σε συνεχή βάση. Το EcN μπορεί επιπλέον να ωφελήσει τους ασθενείς μας με UC με συννοσηρό σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου D, αλλά μπορεί να επιδεινώσει τα προβλήματα άσκησης σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου.