Undersøgelse: Specifik E-Coli-stamme til ulcerøs colitis

reference

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Additiv effekt af probiotika (mutaflor) på 5-aminosalicylsyrebehandling hos patienter med ulcerøs colitis.Koreansk J Intern Med. 2022; 37 (5): 949-957.

Undersøgelsesmål

For at vurdere effektenEscherichia coliNissle 1917 (ECN, mærkenavn Mutaflor^®) Hos patienter med ulcerøs colitis (UC), der tager aminosalicylatmedicin (5-ASA) og afgør, om ECN-terapi sammenlignet med placebo påvirker kliniske resultater og sundhedsrelateret livskvalitetskvalitet

design

Multicenter, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse

Deltager

Forskere tildelte tilfældigt 133 patienter (middelalder, 46 år; 64% mænd i ECN-gruppen og 73% mænd i placebogruppen) med mild til moderat UC (Mayo score 3-9) for at modtage enten ECN eller placebo. I alt 118 patienter (ECN: 58; placebo: 60) afsluttede undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier inkluderede proctitis, andre medicin end 5-ASA og hospitalisering.

intervention

Deltagerne modtog forseglede enkeltdosisposer, der indeholdt enten ECN i en dosis på 2,5 milliarder koloni, der danner enheder (CFU) eller en placebo. Patienter blev bedt om at tage ECN en gang dagligt om morgenen (1 kapsel/dag fra dag 1 til dag 4 og 2 kapsler/dag fra dag 5 til slutningen af ​​8-ugers studieperiode).

Patienter fortsatte med at tage 5-ASA (mesalamin eller balsalazid) enten oralt eller som suspensionlyster ved stabile doser i løbet af 8-ugers undersøgelse. Andre medicin såsom steroider, antibiotika, probiotika og antidiarrheal blev ikke administreret.

Evaluerede undersøgelsesparametre

Evaluering af spørgeskemaet for inflammatorisk tarmsygdom (IBDQ).

Primært resultatmål

Det primære resultat var en stigning i IBDQ -score på mere end 16 point fra baseline efter 8 uger.

Sekundære resultater inkluderet:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

De vigtigste fund

Primært slutpunkt: I slutningen af ​​behandlingsperioden viste begge grupper en statistisk signifikant stigning i IBDQ -scoringer (gennemsnitlig stigning i ECN -gruppen, 22 point,S<0,001; gennemsnitlig stigning i placebogruppen, 19 point,S<0,001). Derfor konkluderede forskerne ikke, at ECN er bedre end placebo i denne henseende. De fandt imidlertid, at IBDQ -scoringer faldt hos signifikant færre patienter i ECN -gruppen end i placebogruppen (1 (1,7%) mod 8 (13,3%); intention om at behandle (ITT)S= 0,02).

I uge 4 demonstrerede et signifikant højere antal patienter i ECN -gruppen klinisk remission (nedsat mayo -score) end patienter i placebogruppen (23 (39,7%) mod 13 (21,7%).S= 0,04).

Forskere fandt ingen forskelle i klinisk remission eller klinisk responsrate mellem de to grupper i uge 8 og ingen forskelle i afføringsfrekvens efter 4 eller 8 uger.

Signifikant flere patienter i ECN -gruppen rapporterede en forbedring i mavesmerter efter 4 uger end patienter i placebogruppen (91,4% mod 61,7%).S<0,001) og 8 uger (86,2% mod 66,7%,S<0,001).

Signifikant flere patienter i ECN -gruppen opnåede endoskopisk remission end patienter i placebogruppen (26 (46,4%) mod 16 (27,1%).S= 0,03).

Forskerne observerede ingen statistisk signifikante forskelle i α- eller ß -mangfoldighed i afføringsprøver fra placebo- og ECN -grupperne ved enten baseline eller uge 8.

De fandt heller ikke nogen signifikante forskelle i frekvensEscherichiaellerShigellaSlægter, inklusive hos patienter, der viste en klinisk respons i ECN -gruppen.

gennemsigtighed

Dette forsøg blev registreret somNCT04969679 og finansieret af Kangbuk Samsung Hospital, Republikken Seoul, Korea.¹ Forfatterne gav ingen oplysninger i artiklen.

Effekter på praksis

E. coliNissle 1917 (mærkenavn Mutaflor) indeholder 2,5 milliarder levedygtige organismer pr. Kapsel og kræver køling. Typisk tages 1 kapsel oralt to gange dagligt (efter en 4-dages introduktion af 1 kapsel pr. Dag for at reducere oppustethed og andre mindre bivirkninger), eller indholdet af 1 til 2 kapsler i 40 ml vand tages rektalt hos patienter med UC. Dette fascinerende probiotikum blev først isoleret af professor Alfred Nissle i 1917, efter at han bemærkede en soldat, der ligesom hans kammerater ikke udviklede smitsom diarré på trods af at han var stationeret i en stærkt forurenet regionShigella. Efter yderligere at have undersøgt soldatens tarmflora bestemte Nissle, at ECN var ansvarlig for soldatens imponerende modstand mod patogenet og brugte belastningen til at udvikle det probiotiske produktmutaflor.²

ECN sælges ikke i USA på grund af U.S. Food and Drug Administration (FDA) -begrænsninger (tilsyneladende på grund af bekymring for, at den amerikanske offentlighed ville have svært ved at skelne mellem patogener).E. coliog probiotiskE. coli). Stadig kan amerikanske forbrugere muligvis få Mutaflor fra internationale kilder.

Handlingsmekanisme

ECN er en ikke-patogen stamme afE. coli Det producerer ingen kendte toksiner. Det kan effektivt kolonisere den humane tarm ved at fastgøre til tarmceller, danne biofilmer og med succes konkurrere med patogener om vævsbindingssteder. ECN har vist sig at have antimikrobielle egenskaber mod flere patogene stammerE. coli, både ved at stimulere forsvarsproduktion af tarmepitelceller og ved at blokere toksinsyntese. Derudover fungerer det som en inflammatorisk modulator for at reducere serumniveauer af pro-inflammatoriske cytokiner, samtidig med at niveauerne øger niveauerne af antiinflammatoriske cytokiner. Endvidere er ECN i stand til at regulere T-celleudvidelse inden for tarmslimhinden uden at påvirke vævsassocieret T-cellefunktion, hvilket resulterer i lavere niveauer af tarmbetændelse. ECN menes også at bidrage til tarmintegritet ved at opregulere ekspressionen af ​​zonula-okkluderingsproteiner (ZO-1 og ZO-2) for at styrke stramme forbindelser.²

Bivirkninger

ECN er ikke forbundet med bivirkninger i de fleste offentliggjorte kliniske studier. Bivirkningerne ligner ofte kontrolgruppen og tilskrives derfor ikke ECN. I et multicenter -klinisk forsøg, der evaluerer ECN til behandling af funktionelle gastrointestinale lidelser eller inflammatorisk tarmsygdom hos 1.074 patienter, rapporterede kun 1,5% af tilfældene bivirkninger, der krævede behandling eller førte til seponering af terapi, mens 2,8% af tilfældene rapporterede de første bivirkninger, der løste uden behov for behandling.³Tilsvarende fandt en undersøgelse, der bruger stamcelle-afledt human tarmorganoidvæv, at ECN er sikker, ikke forårsager slimhindeskader og har endda beskyttende egenskaber mod patogenerE. coli.⁴

I en open-label-undersøgelse af open-label-undersøgelse af den additive virkning af ECN hos UC-patienter i remission oplevede 7 af 94 patienter bivirkninger muligvis relateret til ECN-terapi og blev bedt om at afbryde probiotikumet og begynde steroidbehandling. Symptomerne, der førte til seponering, var diarré og hæmatochezia, som også er symptomer på UC. Så det kan være, at dette var UC -symptomer, som ikke blev forhindret af ECN snarere end symptomer forårsaget af ECN; Forfatterne anbefalede at gennemføre randomiserede kontrollerede forsøg for bedre at forstå dette. Undersøgelsen konkluderede, at probiotikumet er relativt sikkert og antydede, at læger skulle overvåge for bivirkninger inden for de første tre måneder efter behandlingen, da dette ser ud til at være tidsrammen, hvor bivirkninger forekommer.⁵

Dette fascinerende probiotikum blev først isoleret af professor Alfred Nissle i 1917, efter at han bemærkede en soldat, der ligesom hans kammerater ikke udviklede smitsom diarré på trods af at han var stationeret i en stærkt forurenet regionShigella

ECN er registreret som et stof i flere europæiske lande og anbefales af EUKoreansk forening for forskning i tarmsygdomme⁶og detEuropæisk organisation for Crohns sygdom og colitis²At opretholde UC -remission. Der er rigelig bevis for effekten af ​​ECN på UC. I en systematisk gennemgang i 2015, der sammenlignede ECN med mesalazin hos UC -patienter, blev ECN anbefalet som et alternativ til mesalazin til opretholdelse af remission i UC baseret på resultaterne af 4 undersøgelser.⁷Data fra den eneste undersøgelse, der sammenligner ECN med mesalazininduktionRemission tendens til fordel for ECN, men nåede ikke statistisk betydning.⁷I perioden siden offentliggørelsen af ​​denne systematiske gennemgang (og inden offentliggørelsen af ​​den artikel, vi gennemgår her), blev der gennemført et andet klinisk forsøg med oral ECN - en open -label -forsøg på 2021 for UC -patienter i klinisk remission med forhøjet calprotectin. Den konkluderede, at ECN muligvis kan være i stand til at lindre nogle UC -symptomer markant og sænke nogle biomarkører uden at påvirke calprotectin.⁵

Derudover kan rektalt administreret ECN være effektiv på en dosisafhængig måde for at forkorte tiden til remission og inducere slimhindeheling hos patienter med UC, der tager mesalazin.⁸

ECN har også vist løfte i en række andre mave -tarm -sygdomme, herunder Crohns sygdom,⁹diverticulitis,¹⁰kronisk forstoppelse,¹¹og funktionelle tarmsygdomme.³Data om ECN og irritabelt tarmsyndrom (IBS) er blandet. ECN kan give bedre fordel end placebo, især i undergrupper af dem, der havde gastroenteritis og/eller tog antibiotika, før de udviklede irritabelt tarmsyndrom¹²og hos patienter med diarré IBS (IBS-D), selvom ECN kan forværre alvorlig nød hos patienter med blandet diarré/forstoppelsesvariant af IBS (IBS-M).¹³Derudover har ECN -terapi vist sig at forbedre leverfunktionen og reducere endotoksæmi hos patienter med levercirrhose sammenlignet med placebo.^14.15Hos patienter med lever encephalopati var ECN i stand til at reducere og på samme tid normalisere serum ammoniakniveauer og proinflammatoriske cytokinerBifidobacteria/lactobacilliFylde og forbedring af kognitiv funktion.¹⁶

E. coliFordelene ved Nissle har endda vist sig at udvide til dermatologiske sygdomme. I et 2016-randomiseret kontrolleret forsøg behandlede 89% af patienterne med acne, papular-pustulær rosacea eller seborrheisk dermatitis med konventionel topisk terapi, vegetarisk diæt, og oral ECN reagerede med signifikant forbedring eller fuldstændig bedring sammenlignet med 56% i gruppen, der kun modtog topisk terapi og diætterapi. ECN syntes også at forårsage en retning i retningBifidobacteriaOgLactobacilliog et fald i patogene mikrober hos størstedelen af ​​patienterne sammenlignet med ingen ændring i kontrolgruppen udenE. coli Nissle.¹⁷

Denne evne af ECN til at ændre sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet blev igen demonstreret i en undersøgelse af nyfødte vaccineret oralt med ECN i de første 5 dage efter fødslen. Kolonisering med reelle og potentielle bakterielle patogener blev signifikant reduceret hos spædbørn, der modtog ECN sammenlignet med placebo, både med hensyn til patogenumre og arter.¹⁸

Denne undersøgelse bekræfter yderligere, hvad vi har set i tidligere undersøgelser og systematiske anmeldelser:E. coliNissle er et sikkert probiotikum for vores patienter med UC, især når mavesmerter er et dominerende symptom. Hvis der opstår en forværring af UC -symptomer, mens en patient tager ECN, vil den sandsynligvis forekomme i de første tre måneder af brugen. ECN ser ud til at være omtrent så effektiv som standard 5-ASA-lægemidler til at opretholde klinisk remission, forbedre nogle UC-symptomer og accelerere vævsheling, selv hos UC-patienter i remission, der stadig har forhøjet fækal calprotectin. Brug en startdosis på 1 kapsel pr. Dag i de første 4 dage for at reducere mindre bivirkninger og vedligeholde derefter 1 kapsel oralt to gange dagligt dagligt. ECN kan desuden være til gavn for vores UC -patienter med comorbid irritabelt tarmsyndrom D, men det kan forværre træningsproblemer hos patienter med irritabelt tarmsyndrom.