دراسة: سلالة E-Coli محددة لالتهاب القولون التقرحي

مرجع

بارك إس كيه، كانغ إس بي، كيم إس إس، وآخرون. التأثير الإضافي للبروبيوتيك (موتافلور) على علاج حمض 5-أمينوساليسيليك في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي.الكورية J المتدرب ميد. 2022;37(5):949-957.

هدف الدراسة

لتقييم التأثيرالإشريكية القولونيةنيسل 1917 (ECN، اسم العلامة التجارية موتافلور^®) في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي (UC) الذين يتناولون أدوية أمينوساليسيلات (5-ASA) وتحديد ما إذا كان علاج ECN مقارنة بالعلاج الوهمي يؤثر على النتائج السريرية ونوعية الحياة المرتبطة بالصحة

تصميم

دراسة متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، عشوائية، وهمي تسيطر عليها

مشارك

قام الباحثون بشكل عشوائي بتعيين 133 مريضًا (متوسط ​​العمر، 46 عامًا؛ 64% رجال في مجموعة EcN و73% رجال في مجموعة الدواء الوهمي) مع UC خفيف إلى متوسط ​​(نقاط مايو 3-9) لتلقي إما EcN أو الدواء الوهمي. أكمل الدراسة ما مجموعه 118 مريضا (ECN: 58؛ الدواء الوهمي: 60).

وشملت معايير الاستبعاد التهاب المستقيم، والأدوية الأخرى غير 5-ASA، والاستشفاء.

تدخل

تلقى المشاركون أكياسًا مختومة ذات جرعة واحدة تحتوي إما على EcN بجرعة قدرها 2.5 مليار وحدة تشكيل مستعمرة (CFU) أو دواء وهمي. طُلب من المرضى تناول EcN مرة واحدة يوميًا في الصباح (كبسولة واحدة يوميًا من اليوم الأول إلى اليوم الرابع وكبسولتين يوميًا من اليوم الخامس وحتى نهاية فترة الدراسة البالغة 8 أسابيع).

واصل المرضى تناول 5-ASA (ميسالامين أو بالسالازيد) إما عن طريق الفم أو كحقن شرجية معلقة بجرعات ثابتة طوال مدة الدراسة التي استمرت 8 أسابيع. لم يتم إعطاء أدوية أخرى مثل المنشطات والمضادات الحيوية والبروبيوتيك ومضادات الإسهال.

معايير الدراسة المقدرة

تقييم استبيان مرض التهاب الأمعاء (IBDQ).

قياس النتائج الأولية

وكانت النتيجة الأولية زيادة في درجة IBDQ بأكثر من 16 نقطة من خط الأساس في 8 أسابيع.

وشملت النتائج الثانوية:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

النتائج الرئيسية

نقطة النهاية الأولية: في نهاية فترة العلاج، أظهرت كلا المجموعتين زيادة ذات دلالة إحصائية في درجات IBDQ (متوسط ​​الزيادة في مجموعة ECN، 22 نقطة،ص<0.001؛ متوسط ​​الزيادة في مجموعة الدواء الوهمي، 19 نقطة،ص<0.001). ولذلك، لم يستنتج الباحثون أن EcN يتفوق على الدواء الوهمي في هذا الصدد. ومع ذلك، فقد وجدوا أن درجات IBDQ انخفضت لدى عدد أقل بكثير من المرضى في مجموعة EcN مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي (1 (1.7%) مقابل 8 (13.3%))؛ نية العلاج (ITT)ص=0.02).

في الأسبوع الرابع، أظهر عدد أكبر بكثير من المرضى في مجموعة EcN مغفرة سريرية (انخفاض درجة مايو) مقارنة بالمرضى في مجموعة الدواء الوهمي (23 (39.7%) مقابل 13 (21.7%).ص=0.04).

لم يجد الباحثون أي اختلافات في المغفرة السريرية أو معدل الاستجابة السريرية بين المجموعتين في الأسبوع الثامن ولا توجد فروق في تكرار البراز في 4 أو 8 أسابيع.

أبلغ عدد أكبر بكثير من المرضى في مجموعة EcN عن تحسن في آلام البطن بعد 4 أسابيع مقارنة بالمرضى في مجموعة الدواء الوهمي (91.4% مقابل 61.7%).ص<0.001) و8 أسابيع (86.2% مقابل 66.7%،ص<0.001).

حقق عدد أكبر بكثير من المرضى في مجموعة ECN مغفرة بالمنظار مقارنة بالمرضى في مجموعة الدواء الوهمي (26 (46.4٪) مقابل 16 (27.1٪).ص=0.03).

لم يلاحظ الباحثون أي فروق ذات دلالة إحصائية في التنوع α أو β في عينات البراز من مجموعتي الدواء الوهمي وECN سواء في خط الأساس أو في الأسبوع الثامن.

كما لم يجدوا أي اختلافات كبيرة في الترددالإشريكيةأوالشيغيلةالأجناس، بما في ذلك المرضى الذين أظهروا استجابة سريرية في مجموعة EcN.

الشفافية

تم تسجيل هذه المحاولة باسمNCT04969679 وبتمويل من مستشفى كانجبوك سامسونج، جمهورية سيول، كوريا.¹ لم يقدم المؤلفون أي معلومات في المقال.

الآثار على الممارسة

الإشريكية القولونيةيحتوي Nissle 1917 (اسم العلامة التجارية Mutaflor) على 2.5 مليار كائن حي في كل كبسولة ويتطلب التبريد. عادة، يتم تناول كبسولة واحدة عن طريق الفم مرتين يوميًا (بعد تناول كبسولة واحدة يوميًا لمدة 4 أيام لتقليل الانتفاخ والآثار الجانبية الطفيفة الأخرى)، أو يتم تناول محتويات 1 إلى 2 كبسولة في 40 مل من الماء عن طريق المستقيم لدى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي. تم عزل هذا البروبيوتيك الرائع لأول مرة على يد البروفيسور ألفريد نيسل في عام 1917 بعد أن لاحظ جنديًا، مثل رفاقه، لم يصاب بالإسهال المعدي على الرغم من تواجده في منطقة شديدة التلوث.الشيغيلة. وبعد إجراء مزيد من الدراسة للنباتات المعوية للجندي، قرر Nissle أن EcN كان مسؤولاً عن المقاومة المثيرة للإعجاب لدى الجندي تجاه العامل الممرض واستخدم السلالة لتطوير منتج البروبيوتيك Mutaflor.²

لا يتم بيع EcN في الولايات المتحدة بسبب قيود إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (ظاهريًا بسبب المخاوف من أن الجمهور الأمريكي سيواجه صعوبة في التمييز بين مسببات الأمراض).الإشريكية القولونيةوالبروبيوتيكالإشريكية القولونية). ومع ذلك، قد يتمكن المستهلكون الأمريكيون من الحصول على موتافلور من مصادر دولية.

آلية العمل

EcN هي سلالة غير مسببة للأمراضالإشريكية القولونية التي لا تنتج أي سموم معروفة. يمكنه استعمار الأمعاء البشرية بشكل فعال عن طريق الارتباط بالخلايا المعوية، وتشكيل الأغشية الحيوية، والتنافس بنجاح مع مسببات الأمراض على مواقع ربط الأنسجة. لقد ثبت أن EcN يمتلك خصائص مضادة للميكروبات ضد العديد من السلالات المسببة للأمراضالإشريكية القولونية، سواء عن طريق تحفيز إنتاج الديفينسين للخلايا الظهارية المعوية أو عن طريق منع تخليق السموم. بالإضافة إلى ذلك، فهو يعمل كمعدِّل للالتهابات لتقليل مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في المصل مع زيادة مستويات السيتوكينات المضادة للالتهابات. علاوة على ذلك، فإن EcN قادر على تنظيم توسع الخلايا التائية داخل الغشاء المخاطي المعوي دون التأثير على وظيفة الخلايا التائية المرتبطة بالأنسجة، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الالتهاب المعوي. يُعتقد أيضًا أن EcN يساهم في سلامة الأمعاء من خلال تنظيم التعبير عن بروتينات zonula occludens (ZO-1 وZO-2) لتقوية الوصلات الضيقة.²

تأثيرات جانبية

لا يرتبط EcN بآثار جانبية في معظم الدراسات السريرية المنشورة. غالبًا ما تكون الآثار الجانبية مشابهة لتلك الموجودة في المجموعة الضابطة وبالتالي لا تُنسب إلى EcN. في تجربة سريرية متعددة المراكز لتقييم EcN لعلاج اضطرابات الجهاز الهضمي الوظيفية أو مرض التهاب الأمعاء في 1074 مريضًا، أبلغ 1.5% فقط من الحالات عن آثار جانبية تتطلب علاجًا أو أدت إلى وقف العلاج، في حين أبلغ 2.8% من الحالات عن آثار جانبية أولية تم حلها دون الحاجة إلى علاج.³وبالمثل، وجدت دراسة باستخدام الأنسجة العضوية المعوية البشرية المشتقة من الخلايا الجذعية أن EcN آمن، ولا يسبب ضررًا للغشاء المخاطي، بل وله خصائص وقائية ضد مسببات الأمراض.الإشريكية القولونية.⁴

في دراسة مفتوحة التسمية أجريت عام 2021 لاختبار التأثير الإضافي لـ EcN في مرضى جامعة كاليفورنيا في حالة هدأة، عانى 7 من 94 مريضًا من آثار جانبية ربما تتعلق بعلاج EcN وطُلب منهم التوقف عن البروبيوتيك وبدء العلاج بالستيرويد. وكانت الأعراض التي أدت إلى التوقف عن تناول الدواء هي الإسهال والتغوط الدموي، وهي أيضًا من أعراض مرض التهاب القولون التقرحي. لذلك قد تكون هذه أعراض UC التي لم يمنعها EcN بدلاً من الأعراض التي تسببها EcN؛ أوصى المؤلفون بإجراء تجارب عشوائية محكومة لفهم هذا الأمر بشكل أفضل. وخلصت الدراسة إلى أن البروبيوتيك آمن نسبيًا واقترحت أنه يجب على الأطباء مراقبة الآثار الجانبية خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج، حيث يبدو أن هذا هو الإطار الزمني الذي تحدث فيه الآثار الجانبية.⁵

تم عزل هذا البروبيوتيك الرائع لأول مرة على يد البروفيسور ألفريد نيسل في عام 1917 بعد أن لاحظ جنديًا، مثل رفاقه، لم يصاب بالإسهال المعدي على الرغم من تواجده في منطقة شديدة التلوث.الشيغيلة

تم تسجيل EcN كدواء في العديد من الدول الأوروبية ويوصي به الاتحاد الأوروبيالجمعية الكورية لأبحاث الأمراض المعوية⁶وهذاالمنظمة الأوروبية لمرض كرون والتهاب القولون²للحفاظ على مغفرة UC. هناك أدلة كثيرة على تأثير EcN على جامعة كاليفورنيا. في مراجعة منهجية أجريت عام 2015 لمقارنة EcN مع mesalazine في مرضى جامعة كاليفورنيا، تمت التوصية بـ EcN كبديل للميسالازين للحفاظ على الهدوء في جامعة كاليفورنيا بناءً على نتائج 4 دراسات.⁷بيانات من الدراسة الوحيدة التي تقارن EcN مع mesalazineتعريفياتجهت المغفرة لصالح EcN ولكنها لم تصل إلى دلالة إحصائية.⁷في الفترة التي تلت نشر هذه المراجعة المنهجية (وقبل نشر المقالة التي نراجعها هنا)، تم إجراء تجربة سريرية أخرى لـ EcN عن طريق الفم - تجربة مفتوحة التسمية لعام 2021 لمرضى جامعة كاليفورنيا في مغفرة سريرية مع ارتفاع الكالبروتكتين. وخلص إلى أن EcN قد يكون قادرًا على تخفيف بعض أعراض التهاب القولون التقرحي بشكل كبير وخفض بعض المؤشرات الحيوية دون التأثير على الكالبروتكتين.⁵

بالإضافة إلى ذلك، قد يكون EcN الذي يتم تناوله عن طريق المستقيم فعالاً بطريقة تعتمد على الجرعة لتقصير وقت المغفرة والحث على شفاء الغشاء المخاطي لدى المرضى الذين يعانون من UC الذين يتناولون ميسالازين.⁸

وقد أظهر EcN أيضًا نتائج واعدة في مجموعة متنوعة من أمراض الجهاز الهضمي الأخرى، بما في ذلك مرض كرون،⁹التهاب الرتج,¹⁰الإمساك المزمن،¹¹وأمراض الأمعاء الوظيفية.³البيانات المتعلقة بـ EcN ومتلازمة القولون العصبي (IBS) مختلطة. قد يوفر EcN فائدة أفضل من العلاج الوهمي، خاصة في مجموعات فرعية من أولئك الذين أصيبوا بالتهاب المعدة والأمعاء و/أو كانوا يتناولون المضادات الحيوية قبل الإصابة بمتلازمة القولون العصبي.¹²وفي المرضى الذين يعانون من القولون العصبي الإسهالي (IBS-D)، على الرغم من أن EcN قد يؤدي إلى تفاقم الضيق الشديد لدى المرضى الذين يعانون من متغير الإسهال/الإمساك المختلط من القولون العصبي (IBS-M).¹³بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن العلاج بـ EcN يحسن وظائف الكبد ويقلل من تسمم الدم الداخلي لدى المرضى الذين يعانون من تليف الكبد مقارنة بالعلاج الوهمي.^14.15في المرضى الذين يعانون من اعتلال الدماغ الكبدي، كان EcN قادرًا على تقليل مستويات الأمونيا في الدم والسيتوكينات المسببة للالتهابات وفي الوقت نفسه تطبيعهاالبيفيدوبكتريا/العصيات اللبنيةالامتلاء وتحسين الوظيفة المعرفية.¹⁶

الإشريكية القولونيةوقد ثبت أن فوائد Nissle تمتد إلى الأمراض الجلدية. في تجربة عشوائية محكومة عام 2016، استجاب 89% من المرضى الذين يعانون من حب الشباب أو الوردية الحطاطية البثرية أو التهاب الجلد الدهني الذين تم علاجهم بالعلاج الموضعي التقليدي والنظام الغذائي النباتي وECN عن طريق الفم بتحسن كبير أو تعافي كامل، مقارنة بـ 56% في المجموعة التي تتلقى العلاج الموضعي فقط والعلاج الغذائي. يبدو أيضًا أن EcN تسبب تحولًا في الاتجاهالبيفيدوبكترياوالعصيات اللبنيةوانخفاض في الميكروبات المسببة للأمراض لدى غالبية المرضى مقارنة بعدم حدوث تغيير في المجموعة الضابطة بدونالإشريكية القولونية نيسل.¹⁷

تم إثبات قدرة EcN على تغيير تركيبة ميكروبيوم الأمعاء مرة أخرى في دراسة أجريت على الأطفال حديثي الولادة الذين تم تطعيمهم عن طريق الفم بـ EcN في الأيام الخمسة الأولى بعد الولادة. تم تقليل الاستعمار بمسببات الأمراض البكتيرية الحقيقية والمحتملة بشكل ملحوظ عند الرضع الذين يتلقون EcN مقارنة بالعلاج الوهمي، سواء من حيث أعداد مسببات الأمراض أو نطاق الأنواع.¹⁸

تؤكد هذه الدراسة أيضًا ما رأيناه في الدراسات السابقة والمراجعات المنهجية:الإشريكية القولونيةNissle هو بروبيوتيك آمن لمرضانا الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي، خاصة عندما يكون ألم البطن هو العرض السائد. إذا حدث تفاقم في أعراض التهاب القولون التقرحي أثناء تناول المريض لـ EcN، فمن المرجح أن يحدث ذلك في الأشهر الثلاثة الأولى من الاستخدام. يبدو أن EcN له نفس فعالية أدوية 5-ASA القياسية في الحفاظ على الهدوء السريري، وتحسين بعض أعراض التهاب القولون التقرحي، وتسريع شفاء الأنسجة، حتى في مرضى التهاب القولون التقرحي الذين يعانون من مغفرة والذين لا يزال لديهم ارتفاع في نسبة الكالبروتكتين في البراز. استخدم جرعة أولية مكونة من كبسولة واحدة يوميًا خلال الأيام الأربعة الأولى لتقليل الأحداث الضائرة البسيطة ثم استمر في تناول كبسولة واحدة عن طريق الفم مرتين يوميًا بشكل مستمر. قد يفيد EcN أيضًا مرضى UC المصابين بمتلازمة القولون العصبي D، ولكنه قد يؤدي إلى تفاقم مشاكل التمرين لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة القولون العصبي.