Studie: Spezifischer E-Coli-Stamm für Colitis ulcerosa

Referenz

Park SK, Kang SB, Kim SS, et al. Additive Wirkung von Probiotika (Mutaflor) auf die 5-Aminosalicylsäure-Therapie bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Koreanischer J-Praktikant Med. 2022;37(5):949-957.

Studienziel

Um die Wirkung zu beurteilen Escherichia coli Nissle 1917 (EcN, Markenname Mutaflor^®) bei Patienten mit Colitis ulcerosa (UC), die Aminosalicylat-Arzneimittel (5-ASA) einnehmen, und bestimmen, ob die EcN-Therapie im Vergleich zu Placebo die klinischen Ergebnisse und die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinflusst

Design

Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie

Teilnehmer

Die Forscher teilten 133 Patienten (Durchschnittsalter 46 Jahre; 64 % Männer in der EcN-Gruppe und 73 % Männer in der Placebo-Gruppe) mit leichter bis mittelschwerer CU (Mayo-Score 3–9) nach dem Zufallsprinzip entweder EcN oder Placebo zu. Insgesamt schlossen 118 Patienten (EcN: 58; Placebo: 60) die Studie ab.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten Proktitis, andere Medikamente als 5-ASA und Krankenhausaufenthalt.

Intervention

Die Teilnehmer erhielten versiegelte Einzeldosisbeutel, die entweder EcN in einer Dosis von 2,5 Milliarden koloniebildenden Einheiten (KBE) oder ein Placebo enthielten. Die Patienten wurden gebeten, EcN einmal täglich morgens einzunehmen (1 Kapsel/Tag von Tag 1 bis Tag 4 und 2 Kapseln/Tag von Tag 5 bis zum Ende des 8-wöchigen Studienzeitraums).

Die Patienten setzten die Einnahme von 5-ASA (Mesalamin oder Balsalazid) entweder oral oder als Suspensionseinläufe in stabilen Dosen über die Dauer der 8-wöchigen Studie fort. Andere Medikamente wie Steroide, Antibiotika, Probiotika und Mittel gegen Durchfall wurden nicht verabreicht.

Bewertete Studienparameter

Bewertung des Fragebogens zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ).

Primäres Ergebnismaß

Das primäre Ergebnis war ein Anstieg des IBDQ-Scores um mehr als 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert nach 8 Wochen.

Zu den sekundären Ergebnissen gehörten:

1. Klinische Remission (partieller Mayo-Score ≤ 1, beurteilt in Woche 4, oder Mayo-Score ≤ 2, beurteilt in Woche 8)

2. Klinisches Ansprechen (> 2-Punkte-Reduktion des partiellen Mayo-Scores, ermittelt in Woche 4, oder > 3-Punkte-Reduktion des Mayo-Scores, ermittelt in Woche 8)

3. Verbesserte endoskopische Scores und Remission (endoskopischer Subgruppen-Mayo-Score = 0 in Woche 8)

4. Endoskopisches Ansprechen (> 1-Punkt-Reduktion im endoskopischen Subgruppen-Score in Woche 8)

5. Die mikrobielle Zusammensetzung im Stuhl verändert sich

Wichtigste Erkenntnisse

Primärer Endpunkt: Am Ende des Behandlungszeitraums zeigten beide Gruppen einen statistisch signifikanten Anstieg der IBDQ-Werte (mittlerer Anstieg in der EcN-Gruppe, 22 Punkte, P<0,001; mittlerer Anstieg in der Placebogruppe, 19 Punkte, P<0,001). Daher kamen die Forscher nicht zu dem Schluss, dass EcN in dieser Hinsicht dem Placebo überlegen ist. Allerdings stellten sie fest, dass die IBDQ-Scores bei deutlich weniger Patienten in der EcN-Gruppe abnahmen als in der Placebo-Gruppe (1 (1,7 %) vs. 8 (13,3 %); Intention to treat (ITT) P=0,02).

In Woche 4 zeigte eine signifikant höhere Anzahl von Patienten in der EcN-Gruppe eine klinische Remission (verminderter Mayo-Score) als Patienten in der Placebo-Gruppe (23 (39,7 %) gegenüber 13 (21,7 %). P=0,04).

Die Forscher stellten keine Unterschiede in der klinischen Remission oder klinischen Ansprechrate zwischen den beiden Gruppen in Woche 8 und keine Unterschiede in der Stuhlfrequenz nach 4 oder 8 Wochen fest.

Deutlich mehr Patienten in der EcN-Gruppe berichteten nach 4 Wochen von einer Verbesserung der Bauchschmerzen als Patienten in der Placebo-Gruppe (91,4 % vs. 61,7 %). P<0,001) und 8 Wochen (86,2 % vs. 66,7 %, P<0,001).

Signifikant mehr Patienten in der EcN-Gruppe erreichten eine endoskopische Remission als Patienten in der Placebo-Gruppe (26 (46,4 %) gegenüber 16 (27,1 %). P=0,03).

Die Forscher beobachteten weder zu Studienbeginn noch in Woche 8 statistisch signifikante Unterschiede in der α- oder β-Diversität in Stuhlproben aus der Placebo- und der EcN-Gruppe.

Sie stellten auch keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit fest Escherichia oder Shigella Gattungen, auch bei Patienten, die in der EcN-Gruppe ein klinisches Ansprechen zeigten.

Transparenz

Dieser Versuch wurde registriert als NCT04969679 und finanziert vom Kangbuk Samsung Hospital, Republik Seoul, Korea.¹ Die Autoren machten in dem Artikel keine Angaben.

Auswirkungen auf die Praxis

E coli Nissle 1917 (Markenname Mutaflor) enthält 2,5 Milliarden lebensfähige Organismen pro Kapsel und muss gekühlt werden. Typischerweise wird zweimal täglich 1 Kapsel oral eingenommen (nach einer 4-tägigen Einführung von 1 Kapsel pro Tag, um Blähungen und andere geringfügige Nebenwirkungen zu reduzieren), oder der Inhalt von 1 bis 2 Kapseln in 40 ml Wasser wird rektal eingenommen Patienten mit UC. Dieses faszinierende Probiotikum wurde erstmals 1917 von Professor Alfred Nissle isoliert, nachdem ihm ein Soldat aufgefallen war, der wie seine Kameraden keinen ansteckenden Durchfall bekam, obwohl er in einer stark kontaminierten Region stationiert war Shigella. Nach weiteren Untersuchungen der Darmflora des Soldaten stellte Nissle fest, dass EcN für die beeindruckende Resistenz des Soldaten gegen den Erreger verantwortlich war, und nutzte den Stamm, um das probiotische Produkt Mutaflor zu entwickeln.²

EcN wird in den Vereinigten Staaten aufgrund von Beschränkungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) nicht vertrieben (angeblich aufgrund der Befürchtung, dass die US-Öffentlichkeit Schwierigkeiten haben würde, zwischen Krankheitserregern zu unterscheiden). E coli und probiotisch E coli). Dennoch können US-Verbraucher Mutaflor möglicherweise aus internationalen Quellen beziehen.

Wirkmechanismus

EcN ist ein nicht pathogener Stamm von E coli das keine bekannten Giftstoffe produziert. Es kann den menschlichen Darm effektiv besiedeln, indem es sich an Darmzellen anlagert, Biofilme bildet und erfolgreich mit Krankheitserregern um Gewebebindungsstellen konkurriert. Es wurde gezeigt, dass EcN antimikrobielle Eigenschaften gegen mehrere pathogene Stämme besitzt E coli, sowohl durch Stimulierung der Defensinproduktion der Darmepithelzellen als auch durch Blockierung der Toxinsynthese. Darüber hinaus wirkt es als Entzündungsmodulator, um den Serumspiegel entzündungsfördernder Zytokine zu senken und gleichzeitig den Spiegel entzündungshemmender Zytokine zu erhöhen. Darüber hinaus ist EcN in der Lage, die T-Zell-Expansion innerhalb der Darmschleimhaut zu regulieren, ohne die gewebegebundene T-Zell-Funktion zu beeinträchtigen, was zu einem geringeren Ausmaß an Darmentzündungen führt. Es wird auch angenommen, dass EcN zur Darmintegrität beiträgt, indem es die Expression von Zonula-occludens-Proteinen (ZO-1 und ZO-2) hochreguliert, um enge Verbindungen zu stärken.²

Nebenwirkungen

EcN wird in den meisten veröffentlichten klinischen Studien nicht mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Die Nebenwirkungen ähneln häufig denen der Kontrollgruppe und werden daher nicht auf EcN zurückgeführt. In einer multizentrischen klinischen Studie, in der EcN zur Behandlung von funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bei 1.074 Patienten untersucht wurde, berichteten nur 1,5 % der Fälle über Nebenwirkungen, die eine Behandlung erforderten oder zum Abbruch der Therapie führten, während 2,8 % der Fälle über anfängliche Nebenwirkungen berichteten Effekte, die ohne die Notwendigkeit einer Behandlung verschwanden.³ In ähnlicher Weise ergab eine Studie, bei der aus Stammzellen gewonnene menschliche Darmorganoidgewebe verwendet wurden, dass EcN sicher ist, keine Schleimhautschäden verursacht und sogar schützende Eigenschaften gegen Krankheitserreger aufweist E coli.⁴

In einer offenen Studie aus dem Jahr 2021, in der die additive Wirkung von EcN bei UC-Patienten in Remission getestet wurde, traten bei 7 von 94 Patienten Nebenwirkungen auf, die möglicherweise mit der EcN-Therapie verbunden waren, und wurden aufgefordert, das Probiotikum abzusetzen und mit der Steroidtherapie zu beginnen. Die Symptome, die zum Absetzen führten, waren Durchfall und Hämatochezie, die ebenfalls Symptome von CU sind. Es kann also sein, dass es sich hierbei eher um UC-Symptome handelte, die durch EcN nicht verhindert wurden, als um Symptome, die durch EcN verursacht wurden; Die Autoren empfahlen die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien, um dies besser zu verstehen. Die Studie kam zu dem Schluss, dass das Probiotikum relativ sicher ist, und schlug vor, dass Ärzte innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung auf Nebenwirkungen achten sollten, da dies offenbar der Zeitrahmen ist, in dem Nebenwirkungen auftreten.⁵

Dieses faszinierende Probiotikum wurde erstmals 1917 von Professor Alfred Nissle isoliert, nachdem ihm ein Soldat aufgefallen war, der wie seine Kameraden keinen ansteckenden Durchfall bekam, obwohl er in einer stark kontaminierten Region stationiert war Shigella

EcN ist in mehreren europäischen Ländern als Medikament registriert und wird von der EU empfohlen Koreanische Vereinigung zur Erforschung von Darmkrankheiten⁶ und das Europäische Organisation für Morbus Crohn und Colitis² zur Aufrechterhaltung der UC-Remission. Es gibt zahlreiche Belege für die Wirkung von EcN auf UC. In einer systematischen Überprüfung aus dem Jahr 2015, in der EcN mit Mesalazin bei UC-Patienten verglichen wurde, wurde EcN als Alternative zu Mesalazin zur Aufrechterhaltung der Remission bei UC empfohlen, basierend auf den Ergebnissen von 4 Studien.⁷ Daten aus der einzigen Studie, die EcN mit Mesalazin vergleicht Induktion Die Remission tendierte zugunsten von EcN, erreichte aber keine statistische Signifikanz.⁷ In der Zeit seit der Veröffentlichung dieser systematischen Übersicht (und vor der Veröffentlichung des von uns hier besprochenen Artikels) wurde eine weitere klinische Studie zu oralem EcN durchgeführt – eine offene Studie aus dem Jahr 2021 für UC-Patienten in klinischer Remission mit erhöhtem Calprotectin. Es kam zu dem Schluss, dass EcN in der Lage sein könnte, einige UC-Symptome erheblich zu lindern und einige Biomarker zu senken, ohne Calprotectin zu beeinträchtigen.⁵

Darüber hinaus kann rektal verabreichtes EcN in dosisabhängiger Weise wirksam sein, die Zeit bis zur Remission zu verkürzen und die Heilung der Schleimhaut bei Patienten mit CU zu induzieren, die Mesalazin einnehmen.⁸

EcN hat sich auch bei einer Vielzahl anderer Magen-Darm-Erkrankungen als vielversprechend erwiesen, darunter Morbus Crohn,⁹ Divertikulitis,¹⁰ chronische Verstopfung,¹¹ und funktionelle Darmerkrankungen.³ Die Daten zu EcN und Reizdarmsyndrom (IBS) sind gemischt. EcN bietet möglicherweise einen besseren Nutzen als Placebo, insbesondere in den Untergruppen derjenigen, die vor der Entwicklung eines Reizdarmsyndroms an einer Gastroenteritis litten und/oder Antibiotika einnahmen¹² und bei Patienten mit Durchfall-RDS (IBS-D), obwohl EcN schwere Belastungen bei Patienten mit einer gemischten Diarrhoe-/Verstopfungsvariante des IBS (IBS-M) verschlimmern kann.¹³ Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die EcN-Therapie im Vergleich zu Placebo die Leberfunktion verbessert und die Endotoxämie bei Patienten mit Leberzirrhose senkt.^14,15 Bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie konnte EcN den Ammoniakgehalt und die proinflammatorischen Zytokine im Serum senken und gleichzeitig normalisieren Bifidobakterien/Laktobazillen Fülle und Verbesserung der kognitiven Funktion.¹⁶

E coli Die Vorteile von Nissle erstrecken sich nachweislich sogar auf dermatologische Erkrankungen. In einer randomisierten kontrollierten Studie aus dem Jahr 2016 reagierten 89 % der Patienten mit Akne, papulöser-pustulöser Rosacea oder seborrhoischer Dermatitis, die mit konventioneller topischer Therapie, vegetarischer Ernährung und oraler EcN behandelt wurden, mit einer signifikanten Verbesserung oder vollständigen Genesung, verglichen mit 56 % in der Gruppe Sie erhalten nur eine topische Therapie und eine Diättherapie. EcN schien auch eine Verschiebung in Richtung zu bewirken Bifidobakterien Und Laktobazillen und eine Abnahme pathogener Mikroben bei der Mehrzahl der Patienten im Vergleich zu keiner Veränderung in der Kontrollgruppe ohne E coli Nissle.¹⁷

Diese Fähigkeit von EcN, die Zusammensetzung des Darmmikrobioms zu verändern, wurde erneut in einer Studie mit Neugeborenen nachgewiesen, die in den ersten 5 Tagen nach der Geburt oral mit EcN geimpft wurden. Die Besiedlung mit echten und potenziellen bakteriellen Krankheitserregern war bei Säuglingen, die EcN erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, sowohl im Hinblick auf die Anzahl der Krankheitserreger als auch auf das Artenspektrum.¹⁸

Diese Studie bestätigt weiter, was wir in früheren Studien und systematischen Überprüfungen gesehen haben: E coli Nissle ist ein sicheres Probiotikum für unsere Patienten mit UC, insbesondere wenn Bauchschmerzen ein vorherrschendes Symptom sind. Wenn es zu einer Verschlimmerung der UC-Symptome kommt, während ein Patient EcN einnimmt, geschieht dies höchstwahrscheinlich in den ersten drei Monaten der Anwendung. EcN scheint bei der Aufrechterhaltung der klinischen Remission, der Verbesserung einiger UC-Symptome und der Beschleunigung der Gewebeheilung etwa genauso wirksam zu sein wie 5-ASA-Standardmedikamente, auch bei UC-Patienten in Remission, die immer noch erhöhtes Calprotectin im Stuhl haben. Verwenden Sie in den ersten 4 Tagen eine Einstiegsdosis von 1 Kapsel pro Tag, um geringfügige unerwünschte Ereignisse zu reduzieren, und halten Sie dann fortlaufend zweimal täglich 1 Kapsel oral ein. EcN kann unseren UC-Patienten mit komorbidem Reizdarmsyndrom D zusätzlich zugute kommen, es kann jedoch die Belastungsprobleme bei Patienten mit Reizdarmsyndrom verschlimmern.