Studie: läckande tarm och kemo
Studie: läckande tarm och kemo
referens
Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. Effekterna av fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid (FEC60) på tarmbarriärfunktionen och tarmarbetet hos bröstcancerpatienter: en observationsstudie. BMC-Krebs. 4 februari 2013; 1:56 p.m.
design
Prospektiv observationsstudie av på varandra följande patienter
deltagare
60 bröstcancerpatienter deltog i studien, som hade genomgått kirurgiskt avlägsnande av tumören och lymfkörtlarna och fick adjuvant kemoterapi. 37 patienter avslutade studien. Med hjälp av ett frågeformulär bestämdes det i vilket patientdiarré inträffade
Studiemedicinering och dosering
Alla deltagare fick samma kemoterapi FEC-60 (fluorouracil 600 mg/m2, epirubicin 60 mg/m2 och cyklofosfamid 600 mg/m2 var 21 dagar över 6 cykler).
Målparameter
Under kemoterapi bedömdes tarmpermeabilitet med laktulosa/mannitol (LA/MA) urinttest på dagarna 0 och 14. Koncentrationerna av olika GI-peptider, särskilt zonulin, glukagonliknande peptid-2 (GLP-2), epidermal tillväxtfaktor (EGF). ) och ghrelin mättes med ELISA -test vid 5 gånger (dag 0, 3, 10, 14 och 21).
Som författarna förklarar modulerar zonulin slemhinnbarriären genom att lösa de snäva korsningarna i inflammation och spelar en "roll i patogenesen av autoimmuna sjukdomar såsom celiaki och typ 1 -diabetes". Författarna finner att GLP-2 är ett "intestinotropiskt tillväxthormon som främjar många aspekter av tarmfunktionen, inklusive en snabb förbättring av tillväxten av slemhinnan och tarmfunktionen". Det tros att EGF och GLP-2 skyddar mot kemoterapiskador på tarmslemhinnan. Ghrelin, som produceras av enteroendokrina celler i mag -tarmkanalen, är "involverad i kontrollen av slemhinnan och anses vara ett potentiellt skydd mot kemoterapikomplikationer." Hos möss kan det visas att Ghrelins administration förhindrar den doxorubicininducerade skadan på mag-tarmslemhinnan. ”
viktigaste kunskaper
Under kemoterapi ökade laktulosa mannitolförhållandet avsevärt upp till den 14: e dagen jämfört med initialvärdet. Den zonulina nivån förblev opåverkad. GLP-2- och EGF-nivåerna sjönk avsevärt. GLP-2-värdena var signifikant lägre den 14: e dagen än den och 3: e dagen, medan EGF-värdena var signifikant lägre den 10: e dagen än vid startvärdet.
Flera nuvarande publikationer indikerar att denna ökning av permeabiliteten och den resulterande bakteriella translokationen är viktig för flera kemoterapeutiska medel. . . För den cancer -inhibiterande effekten av medicinen.
Ghrelin steg signifikant på dag 3 jämfört med dagarna 0 och 21. Tio patienter (27 %) led av diarré. På den 14: e dagen av kemoterapi inträffade patienter med diarré jämfört med patienter utan diarré en signifikant ökning av LA/MA -förhållandet. Patienter med diarré hade signifikant lägre GLP-2 och högre ghrelinvärden.
Hos patienten med diarré observerades en motsatt korrelation mellan BLP-2 och LA/MA-förhållandet den 14: e dagen. Alla patienter visade en signifikant ökad tarmpermeabilitet och förändringar av GLP-2, Ghrelin och EGF. De som utvecklade diarré under behandlingen hade en annan GI -peptidprofil.
Effekter på övningen
Dessa resultat bör inte överraska en kliniker. Cancerpatienter som genomgår behandling utvecklar ofta diarré, och det kan antas att detta är relaterat till ökad tarmperperitivitet. Frågan är vad vi gör åt det, om inte alls.
Denna FEC-60-medicineringscocktail är inte den enda som orsakas av tarmskador. Andra cancerbehandlingar är förknippade med ökad tarmpermeabilitet. Till exempel bevacizumab, oxaliplatin, 5-fluorououracil och leucoforin, 2 även bukstrålningen, som orsakar sin egen speciella form av gastrit, åtföljs av en ökad permeabilitet.
Vad många människor bör överraska är att denna ökning av permeabiliteten kan vara bra.
Flera nyligen genomförda arbeten indikerar att denna ökning av permeabiliteten och den resulterande bakterietranslokationen för cancer -kämpande effekt av medicinen är viktig för flera kemoterapeutiska byråer - särskilt platinmedicinen och cyklofosfamid.
I en artikel publicerad i novemberutgåvan 2013 Science Viaud et al. föreslog att vissa kemoterapeutiska medel endast har en indirekt effekt mot cancer; Deras primära verkningsmekanism är att utlösa tarmpermeabiliteten, vilket i sin tur leder till att skifta bakterier från tarmen in i kroppen, där dess närvaro utlöser ett immunsvar. Det orsakade cyklofosfamid förödande skada på tarmslemhinnan; Villi minskade och tunntarmets permeabilitet ökade. Flera typer av bakterier, särskilt Gram -positiva bakterier, har invandrat till kroppen. Två lactobacillus typer och enterococcus hirae bakterier kom till lymfkörtlarna och mjälten. Denna migration kan vara av avgörande betydelse för effekten av medicinen. In vitro-studier indikerar att dessa gram-positiva bakterier leder till omogenhet T-celler omvandlas först till Th17-celler och senare omvandlar några av dem till minnesceller, vilket möjliggör ett utökat immunsvar mot tumören. Cancermöss som uppföddes eller behandlades med antibiotika som dödar dessa gram-positiva bakterier ökade inte Th17-cellerna om de behandlades med cyklofosfamid. Det är ännu viktigare att medicinen inte längre låter deras tumörer krympa.
I ett parallellt arbete, Iida et al. att tarmbakterier är nödvändiga för effekten av platinademediciner.
oxaliplatin verkar vanligtvis åtminstone delvis delvis genom att öka de reaktiva syrearterna (ROS) i cancerceller, vilket leder till apoptosen i cancercellerna. I en studie med möss som har implanterats av olika typer av cancer behandlade IIDA: s grupp hälften av djuren med antibiotika innan de gav oxaliplatin. Mössen som saknades bakterier ökade inte ROS. 80 % av mössen som behandlades med antibiotika dog inom tre veckor. Mössen som inte fick antibiotika hade fortfarande en normal tarmflora och de var mycket bättre; De ökade ROS -produktionen och 80 % levde fortfarande.
Åtminstone för möss är tarmbakterier nödvändiga så att vissa typer av kemoterapi fungerar. Domino Trincheiri, en av de viktigaste författarna, citeras i "Science" med orden: "Vi misstänker att platinaterapi skulle kunna involvera en otrolig terapi som tarmmikrobiota kunde ha en modulerande effekt, men vi blev förvånade över hur starkt de inflammatoriska cellerna reagerade." Produktionen av syrearter berodde strikt på närvaron av tarmmikrobiota. ”
Detta är en ny synvinkel. Fram till publiceringen av dessa studier i Science ansåg vi bakteriell translokation som en del av problemet. Dessa vandrande bakterier hålls ansvariga för cancercachexia och anses vara det "terapeutiska målet" och orsaken till många biverkningar. 7,8 Vårt behandlingsmål var förebyggande av diarré och ledar tarm. Melatonin, förutsatt att vi gör rätt sak.
Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. Effekterna av fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid (FEC60) på tarmbarriärfunktionen och tarmarbetet hos bröstcancerpatienter: en observationsstudie. BMC -cancer. 2013; 13: 56.
Melichar B, Hyspler R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, tarm- och kolonpermeabilitet under cancerterapi. hepatogastroenterologi. 2011; 58 (109): 1193-1199.
Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Rho-kinas signalering förmedlar strålningsinducerad inflammation och dysfunktion i tarmbarriären. br J Surg. 2011; 98 (1): 124-131.
Viaud S., Saccheri F., Mignot G. et al. Tarmmikrobiota modulerar cancer -kämpande immuneffekt av cyklofosfamid. Science. 2013; 342 (6161): 971-976.
Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Kommande bakterier kontrollerar cancerreaktionen på terapi genom att modulera tumörens mikromiljö. Science. 2013; 342 (6161): 967-970.
Pennisi E. Biomedicin: Cancerterapier behöver lite hjälp från mikrobiella vänner. Science. 2013; 342 (6161): 921.
Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Dysfunktion av tarmbarriären och mikrobiell translokation i cancer cachexia: ett nytt terapeutiskt mål. Aktuell åsikt om stöd av Palliat Care. 2013; 7 (4): 361-367.
Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Kemoterapi-inducerad tarmoxicitet: Är förändringar i de snäva korsningarna i tarmen av avgörande betydelse? Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 70 (5): 627-635.
Yang J, Liu KX, Qujm, Wang XD. Förändringarna i tarmbarriären och mikroflora orsakad av cyklofosfamid hos möss. Eur J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Förebyggande av bakteriell translokation med glutamin och melatonin i tunntarmen och repersion hos råttor. Ann Italian. 2012; 83 (2): 143-148.
Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F, et al. Korrigering: Effekter av y-glutamyltranspeptidaset från Helicobacter-suis på lymfocyter: modulering genom glutamin och glutation-sublement och yttre membranvesiklar som en misstänkt leverans av enzymet. plus en. 2014; 9 (1).
Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, et al. Glutamin och vassleprotein förbättrar tarmpermeabiliteten och morfologin hos patienter med Crohns sjukdom: en randomiserad kontrollerad studie. Dig Diss Sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Förebyggande av bakteriell translokation med glutamin och melatonin i tunntarmen och repersion hos råttor. Ann Italian. 2012; 83 (2): 143-148.
Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin modulerar tarmens permeabilitetsegenskaper genom att inducera förändringar i membrandynamik: påverkan på flytande rymdmembran, ultrastrukturen och enzymkinetiken. fytomedicin. 2002; 9 (3): 224-231.
Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Matutkast ökar bakteriell translokation efter icke -dödlig blödning hos råttor. Eur J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.
Åtminstone med cyklofosfamid- och platinamedicinering bör vi kanske välja terapier som ökar tarmpermeabiliteten, såsom piperin eller fasta, i hopp om att uppnå en större cytotoxisk effekt genom kemoterapi.
Detta är kättare tänkande - motsatsen till vad vi har tänkt eller gjort i flera år. Naturligtvis kommer dessa idéer bara från musstudier; Dessa resultat kanske inte bekräftas hos människor. Men om detta är fallet krävs en allvarlig omstrukturering av våra behandlingsstrategier.