Studiu: intestin scurger și chimio
Studiu: intestin scurger și chimio
referință
russo F, Lenssalata M, Clemente C și colab. Efectele fluorouracilului, epirubicinei și ciclofosfamidei (FEC60) asupra funcției barierei intestinale și a muncii intestinale la pacienții cu cancer de sân: un studiu de observație. bmc-krebs. 4 februarie 2013; 1:56 p.m.
design
Studiu de observare prospectivă a pacienților consecutivi
Participant
60 de pacienți cu cancer de sân au luat parte la studiu, care au suferit o îndepărtare chirurgicală a tumorii și a ganglionilor limfatici și au primit chimioterapie adjuvantă. 37 de pacienți au finalizat studiul. Cu ajutorul unui chestionar, s -a stabilit în ce diaree pacientului a avut loc
Studiați medicamente și dozare
Toți participanții au primit aceeași chimioterapie FEC-60 (fluorouracil 600 mg/m2, epirubicină 60 mg/m2 și ciclofosfamidă 600 mg/m2 la fiecare 21 de zile peste 6 cicluri).
parametrul țintă
În timpul chimioterapiei, permeabilitatea intestinală a fost evaluată prin testul urint lactuloză/manitol (LA/MA) în zilele 0 și 14. Concentrațiile diferitelor GI-peptide, în special zonulina, peptida asemănătoare cu glucagonul-2 (GLP-2), factorul de creștere epidermică (EGF). ) și ghrelinul au fost măsurate prin teste ELISA de 5 ori (zile 0, 3, 10, 14 și 21).
După cum explică autorii, zonulina modulează bariera mucoasei prin dizolvarea joncțiunilor strânse în inflamație și joacă un „rol în patogeneza bolilor autoimune, cum ar fi boala celiacă și diabetul de tip 1”. Autorii constată că GLP-2 este un „hormon de creștere intestintopă care promovează multe aspecte ale funcției intestinale, inclusiv o îmbunătățire rapidă a creșterii mucoasei și a funcției intestinale”. Se crede că EGF și GLP-2 protejează împotriva deteriorării chimioterapiei la mucoasa intestinală. Ghrelinul, produs de celulele enteroendocrine ale tractului gastrointestinal, este „implicată în controlul barierei mucoase a mucoasei și este considerată un mijloc potențial de protecție împotriva complicațiilor chimioterapiei”. La șoareci s-ar putea demonstra că administrarea lui Ghrelin împiedică deteriorarea indusă de doxorubicină a mucoasei gastrointestinale. ”
Cele mai importante cunoștințe
În timpul chimioterapiei, raportul de manitol lactuloză a crescut semnificativ până la a 14 -a zi, comparativ cu valoarea inițială. Nivelul zonulinei a rămas neafectat. Nivelurile GLP-2 și EGF au scăzut semnificativ. Valorile GLP-2 au fost semnificativ mai mici în a 14-a zi decât în 0. și a treia zi, în timp ce valorile EGF au fost semnificativ mai mici în a zecea zi decât la valoarea de pornire.
Mai multe publicații actuale indică faptul că această creștere a permeabilității și a translocării bacteriene rezultate sunt importante pentru mai mulți agenți chimioterapeutici. . . Pentru efectul de inhibare a cancerului.
Ghrelin a crescut semnificativ în ziua 3, comparativ cu zilele 0 și 21. Zece pacienți (27 %) au suferit de diaree. În a 14 -a zi de chimioterapie, pacienții cu diaree în comparație cu pacienții fără diaree au apărut o creștere semnificativă a raportului LA/MA. Pacienții cu diaree au avut valori GLP-2 semnificativ mai mici și mai mari de ghrelin.
la pacient cu diaree, în a 14-a zi a fost observată o corelație opusă între BLP-2 și relația LA/MA. Toți pacienții au prezentat o permeabilitate intestinală semnificativă și schimbări de GLP-2, ghrelin și EGF. Cei care au dezvoltat diaree în timpul tratamentului au avut un alt profil peptidic GI.
efecte asupra practicii
Aceste rezultate nu ar trebui să surprindă un clinician. Pacienții cu cancer care suferă de tratament dezvoltă adesea diaree și se poate presupune că aceasta este legată de creșterea perpermitivității intestinale. Întrebarea este ce facem în acest sens, dacă este deloc.
Acest cocktail de medicamente FEC-60 nu este singurul cauzat de deteriorarea intestinală. Alte tratamente pentru cancer sunt asociate cu o permeabilitate intestinală crescută. De exemplu, bevacizumab, oxaliplatină, 5-fluorouracil și leucoforină,
Ceea ce mulți oameni ar trebui să surprindă este că această creștere a permeabilității poate fi un lucru bun.
Câteva lucrări recente indică faptul că această creștere a permeabilității și translocarea bacteriană rezultată pentru efectul de combatere a cancerului este important pentru mai multe agenții chimioterapeutice - în special pentru medicația de platină și ciclofosfamidă.
într -un articol publicat în ediția din noiembrie 2013 Science Viaud și colab. a sugerat ca anumiți agenți chimioterapeutici să aibă doar un efect indirect împotriva cancerului; Mecanismul lor principal de acțiune este de a declanșa permeabilitatea intestinală, ceea ce la rândul său duce la mutarea bacteriilor din intestin în corp, unde prezența sa declanșează un răspuns imun. Aceasta a provocat ciclofosfamidă deteriorarea devastatoare a mucoasei intestinale; Villi s -a zguduit și permeabilitatea intestinului subțire a crescut. Mai multe tipuri de bacterii, în special bacteriile pozitive Gram, au imigrat în organism. Două Lactobacillus tipuri și enterococcus hirae bacterii au ajuns la ganglionii limfatici și splina. Această migrație ar putea avea o importanță crucială pentru efectul medicamentelor. Studiile in vitro indică faptul că aceste bacterii Gram-pozitive duc la imaturitatea celulelor T se transformă mai întâi în celulele Th17 și mai târziu transformă unele dintre ele în celule de memorie, ceea ce permite un răspuns imun extins la tumoră. Șoarecii de cancer care au fost crescuți sau tratați cu antibiotice care ucid aceste bacterii Gram-pozitive nu au crescut celulele Th17 dacă au fost tratate cu ciclofosfamidă. Este și mai important ca medicamentele să nu mai lase tumorile lor să se micșoreze.
Într -o lucrare paralelă, Iida și colab. că bacteriile intestinale sunt necesare pentru efectul medicamentelor de platină.
Oxaliplatina acționează de obicei cel puțin parțial în parte prin creșterea speciilor de oxigen reactiv (ROS) în celulele canceroase, ceea ce duce la apoptoza celulelor canceroase. Într -un studiu cu șoareci care au fost implantați de diferite tipuri de cancer, grupul IIDA a tratat jumătate din animalele cu antibiotice înainte de a da oxaliplatină. Șoarecii care lipseau bacterii nu au crescut ROS. 80 % dintre șoarecii tratați cu antibiotice au murit în 3 săptămâni. Șoarecii cărora nu li s -a administrat antibiotice aveau încă o floră intestinală normală și erau mult mai buni; Au crescut producția de ROS și 80 % erau încă în viață.
Cel puțin pentru șoareci, bacteriile intestinale sunt necesare astfel încât anumite tipuri de chimioterapie să funcționeze. Domino Trincheiri, unul dintre principalii autori, este citat în „Știință” cu cuvintele: „Bănuim că terapia cu platină ar putea implica o terapie cu imunch pe care microbiota intestinală ar putea avea un efect de modulare, dar am fost surprinși de cât de puternic au reacționat celulele inflamatorii”. Producția de specii de oxigen depindea strict de prezența microbiotei intestinale. "
Acesta este un nou punct de vedere. Până la publicarea acestor studii în Science am considerat translocarea bacteriană ca parte a problemei. Aceste bacterii rătăcitoare sunt responsabile pentru cachexia cancerului și sunt considerate „obiectivul terapeutic” și cauza multor efecte secundare. 7.8 Obiectivul nostru de tratament a fost prevenirea diareei și a intestinului lider. Melatonină, presupunând că facem ceea ce trebuie.
cel puțin cu medicamentele ciclofosfamide și platină, ar trebui să alegem poate terapii care să crească permeabilitatea intestinală, cum ar fi piperina sau postul, în speranța de a obține un efect citotoxic mai mare prin chimioterapie.
Aceasta este o gândire eretică - opusul a ceea ce gândim sau facem de ani buni. Desigur, aceste idei provin doar din studiile mouse -ului; Este posibil ca aceste rezultate să nu fie confirmate la om. Cu toate acestea, dacă acesta este cazul, este necesară o restructurare gravă a strategiilor noastre de tratament.
- Russo F, Lenssalata M, Clemente C și colab. Efectele fluorouracilului, epirubicinei și ciclofosfamidei (FEC60) asupra funcției barierei intestinale și a muncii intestinale la pacienții cu cancer de sân: un studiu de observație. cancer BMC. 2013; 13: 56.
- Melichar B, Hyspler R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, intestinale și colon permeabilitate în timpul terapiei cancerului. hepatogastroenterologie. 2011; 58 (109): 1193-1199.
- Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Semnalizarea rho-kinazei transmite inflamația și disfuncția indusă de radiații a barierei intestinale. Br J Surg. 2011; 98 (1): 124-131.
- Viaud S., Saccheri F., Mignot G. și colab. Microbiota intestinală modulează efectul imunitar al cancerului de ciclofosfamidă. știință. 2013; 342 (6161): 971-976.
- iida N, Dzutsev A, Stewart CA și colab. Bacteriile care urmează controlează reacția cancerului la terapie prin modularea micro -mediului tumorii. știință. 2013; 342 (6161): 967-970.
- Pennisi E. Biomedicină: Terapiile de cancer au nevoie de puțin ajutor din partea prietenilor microbieni. știință. 2013; 342 (6161): 921.
- Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Disfuncția barierei intestinale și a translocării microbiene în cachexia cancerului: un nou obiectiv terapeutic. Opinia actuală cu privire la sprijinul Palliat Care. 2013; 7 (4): 361-367.
- Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Oxicitatea intestinală indusă de chimioterapie: sunt modificări ale joncțiunilor strânse din intestinul de importanță crucială? Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 70 (5): 627-635.
- Yang J, Liu KX, Qujm, Wang XD. Modificările barierei intestinale și microflorei cauzate de ciclofosfamidă la șoareci. Eur J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevenirea translocării bacteriene cu glutamină și melatonină în intestinul subțire și reper la șobolani. Ann italian. 2012; 83 (2): 143-148.
- Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F și colab. Corecție: efectele γ-glutamil transpeptidaza de la Helicobacter suis asupra limfocitelor: modularea prin glutamină și subblement de glutation și vezicule de membrană externă ca o livrare suspectată a enzimei. plus unul. 2014; 9 (1).
- Benjamin J, Makharia G, Ahuja V și colab. Glutamina și proteina din zer îmbunătățesc permeabilitatea intestinală și morfologia la pacienții cu boala Crohn: un studiu controlat randomizat. Dig Diss Sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevenirea translocării bacteriene cu glutamină și melatonină în intestinul subțire și reper la șobolani. Ann italian. 2012; 83 (2): 143-148.
- Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin modulează proprietățile de permeabilitate ale intestinului prin inducerea modificărilor în membrandynamică: influența asupra fluidității membranei spațiale izbucnite, a ultrastructurii și a cineticii enzimelor. fitomedicină. 2002; 9 (3): 224-231.
- Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Proiectul alimentar crește translocarea bacteriană după sângerarea non -fiabilă la șobolani. Eur J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.