Studie: lekkende darm en chemo
Studie: lekkende darm en chemo
Referentie
Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. De effecten van fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC60) op de darmbarrièrefunctie en darmwerk bij borstkankerpatiënten: een observatiestudie. BMC-Krebs. 4 februari 2013; 13:56 uur
ontwerp
Prospectieve observatiestudie van opeenvolgende patiënten
Deelnemer
60 borstkankerpatiënten namen deel aan de studie, die chirurgische verwijdering van de tumor en de lymfeklieren hadden ondergaan en adjuvante Chemotherapie kregen. 37 patiënten voltooiden het onderzoek. Met behulp van een vragenlijst werd vastgesteld waarin de patiënt diarree optrad
Studiemedicatie en dosering
Alle deelnemers ontvingen dezelfde chemotherapie FEC-60 (fluorouracil 600 mg/m2, epirubicine 60 mg/m2 en cyclofosfamide 600 mg/m2 om de 21 dagen gedurende 6 cycli).
Doelparameter
Tijdens chemotherapie werd darmpermeabiliteit beoordeeld door lactulose/mannitol (LA/MA) Urint-test op de dagen 0 en 14. De concentraties van verschillende GI-peptiden, met name zonuline, glucagon-achtige peptide-2 (GLP-2), epidermale groeifactor (EGF). ) en ghreline werden gemeten door ELISA -tests op 5 keer (dagen 0, 3, 10, 14 en 21).
Zoals de auteurs uitleggen, moduleert zonuline de mucosale barrière door de strakke juncties in ontsteking op te lossen en speelt een "rol in de pathogenese van auto -immuunziekten zoals coeliakie en type 1 diabetes". De auteurs vinden dat GLP-2 een "intestinotrope groeihormoon is dat vele aspecten van de darmfunctie bevordert, waaronder een snelle verbetering van de groei van mucosa en de darmfunctie". Er wordt aangenomen dat EGF en GLP-2 beschermen tegen schade aan chemotherapie aan het darmslijmvlies. Ghrelin, dat wordt geproduceerd door entero -endocriene cellen van het maagdarmkanaal, is "betrokken bij de controle van de slijmvliesbarrière en wordt beschouwd als een potentieel beschermingsmiddel tegen chemotherapiecomplicaties." Bij muizen kan worden aangetoond dat de toediening van Ghrelin de door doxorubicine geïnduceerde schade aan het gastro-intestinale slijmvlies voorkomt. ”
de belangrijkste kennis
Tijdens chemotherapie nam de lactulose mannitolverhouding aanzienlijk toe tot de 14e dag in vergelijking met de initiële waarde. Het zonuline -niveau bleef onaangetast. De GLP-2- en EGF-niveaus zakten aanzienlijk. De GLP-2-waarden waren op de 14e dag aanzienlijk lager dan op 0 en 3e dag, terwijl de EGF-waarden op de 10e dag aanzienlijk lager waren dan bij de startwaarde.
Verschillende huidige publicaties geven aan dat deze toename van de permeabiliteit en de resulterende bacteriële translocatie belangrijk zijn voor verschillende chemotherapeutische middelen. . . Voor het kanker -remmende effect van het medicijn.
Ghrelin steeg aanzienlijk op dag 3 vergeleken met de dagen 0 en 21. Tien patiënten (27 %) leden aan diarree. Op de 14e dag van chemotherapie vonden patiënten met diarree vergeleken met patiënten zonder diarree een significante toename van de LA/MA -verhouding op. Patiënten met diarree hadden significant lagere GLP-2- en hogere ghreline-waarden.
Bij de patiënt met diarree werd op de 14e dag een tegenovergestelde correlatie tussen BLP-2 en de LA/MA-relatie waargenomen. Alle patiënten vertoonden een significant verhoogde darmpermeabiliteit en verschuivingen van GLP-2, ghreline en EGF. Degenen die tijdens de behandeling diarree ontwikkelden, hadden een ander GI -peptideprofiel.
Effecten op de praktijk
Deze resultaten mogen een arts niet verrassen. Kankerpatiënten die behandeling ondergaan, ontwikkelen vaak diarree, en er kan worden aangenomen dat dit verband houdt met verhoogde darmpermitiviteit. De vraag is wat we eraan doen, of helemaal niet.
Deze FEC-60-medicatiecocktail is niet de enige die wordt veroorzaakt door darmschade. Andere kankerbehandelingen worden geassocieerd met verhoogde darmpermeabiliteit. Bijvoorbeeld bevacizumab, oxaliplatine, 5-fluorouracil en leucoforine, 2 Ook de buikstraling, die zijn eigen speciale vorm van gastritis veroorzaakt, gaat gepaard met een verhoogde permeabiliteit.
Wat veel mensen zouden moeten verrassen, is dat deze toename van de permeabiliteit een goede zaak kan zijn.
Verschillende recent werk geven aan dat deze toename van de permeabiliteit en de resulterende bacteriële translocatie voor het kanker -voedingseffect van het medicatie belangrijk is voor verschillende chemotherapeutische agentschappen - in het bijzonder de platinamedicatie en cyclofosfamide.
In een artikel gepubliceerd in de november -editie 2013 Science Viaud et al. suggereerde dat bepaalde chemotherapeutische middelen alleen een indirect effect hebben tegen kanker; Hun primaire werkingsmechanisme is het activeren van de darmpermeabiliteit, die op zijn beurt leidt tot het verplaatsen van bacteriën van de darm in het lichaam, waar de aanwezigheid ervan een immuunrespons veroorzaakt. die cyclofosfamide verwoestende schade aan het darmslijmvlies veroorzaakte; De villi kromp en de permeabiliteit van de dunne darm nam toe. Verschillende soorten bacteriën, vooral grampositieve bacteriën, zijn naar het lichaam geëmigreerd. Twee lactobacillus types en enterococcus hirae bacteriën kwamen naar de lymfeklieren en de milt. Deze migratie kan van cruciaal belang zijn voor het effect van de medicatie. In vitro-studies geven aan dat deze grampositieve bacteriën leiden tot onrijpe T-cellen die eerst worden omgezet in Th17-cellen en later enkele van hen omzetten in geheugencellen, wat een uitgebreide immuunrespons op de tumor mogelijk maakt. Kankermuizen die werden gefokt of behandeld met antibiotica die deze grampositieve bacteriën doden, verhoogden de Th17-cellen niet als ze werden behandeld met cyclofosfamide. Het is nog belangrijker dat de medicatie hun tumoren niet langer laat krimpen.
In een parallel werk, Iida et al. dat darmbacteriën nodig zijn voor het effect van platinamedicijnen.
oxaliplatine werkt meestal ten minste gedeeltelijk gedeeltelijk door de reactieve zuurstofspecies (ROS) in kankercellen te vergroten, wat leidt tot de apoptose van de kankercellen. In een onderzoek met muizen die zijn geïmplanteerd door verschillende soorten kanker, behandelde de groep van Iida de helft van de dieren met antibiotica voordat hij oxaliplatine gaf. De muizen die bacteriën misten, verhoogden de ROS niet. 80 % van de muizen die met antibiotica werden behandeld, stierf binnen 3 weken. De muizen die geen antibiotica kregen, hadden nog steeds een normale darmflora en ze waren veel beter; Ze verhoogden de ROS -productie en 80 % leefde nog.
In ieder geval voor muizen zijn darmbacteriën nodig, zodat bepaalde soorten chemotherapie werken. Domino Trincheiri, een van de belangrijkste auteurs, wordt geciteerd in "wetenschap" met de woorden: "We vermoeden dat platinatherapie een immunch -therapie zou kunnen inhouden waarop de intestinale microbiota een modulerend effect kon hebben, maar we waren verrast over hoe sterk de ontstekingscellen reageerden." De productie van zuurstofsoorten hangt strikt af van de aanwezigheid van darmmicrobiota. ”
Dit is een nieuw standpunt. Tot de publicatie van deze studies in wetenschap beschouwden we de bacteriële translocatie als onderdeel van het probleem. Deze rondzwervende bacteriën worden verantwoordelijk gehouden voor cachexie van kanker en worden beschouwd als het "therapeutische doel" en de oorzaak van vele bijwerkingen. 7.8 Ons behandelingsdoel was de preventie van diarree en leider -darm. Melatonine, ervan uitgaande dat we het juiste doen.
In ieder geval met cyclofosfamide en platinamedicatie moeten we misschien kiezen voor therapieën die de darmpermeabiliteit, zoals piperine of vasten, verhogen in de hoop een groter cytotoxisch effect te bereiken door chemotherapie.
Dit is ketters denken - het tegenovergestelde van wat we al jaren denken of doen. Natuurlijk komen deze ideeën alleen uit muisstudies; Deze resultaten kunnen bij mensen niet worden bevestigd. Als dit echter het geval is, is een ernstige herstructurering van onze behandelingsstrategieën vereist.
- Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. De effecten van fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC60) op de darmbarrièrefunctie en darmwerk bij borstkankerpatiënten: een observatieonderzoek. BMC -kanker. 2013; 13: 56.
- Melichar B, Hysper R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, darm- en darmpermeabiliteit tijdens kankertherapie. hepatogastro -enterologie. 2011; 58 (109): 1193-1199.
- Mihaescu A, Santén S, Jeppssson B, Thorlacius H. De Rho-Kinase-signalering brengt door straling geïnduceerde ontsteking en disfunctie van de darmbarrière. Br J Surg. 2011; 98 (1): 124-131.
- Viaud S., Saccheri F., Mignot G. et al. De darmmicrobiota moduleert het kanker -stijgende immuuneffect van cyclofosfamide. Wetenschap. 2013; 342 (6161): 971-976.
- Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Komende bacteriën regelen de reactie van de kanker op therapie door de microomgeving van de tumor te moduleren. Wetenschap. 2013; 342 (6161): 967-970.
- Pennisi E. Biomedicine: Kankertherapieën hebben een beetje hulp nodig van microbiële vrienden. Wetenschap. 2013; 342 (6161): 921.
- Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Disfunctie van de darmbarrière en microbiële translocatie bij kankercachexie: een nieuw therapeutisch doel. Huidige mening over de steun van Palliat Care. 2013; 7 (4): 361-367.
- Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Door chemotherapie geïnduceerde darmoxiciteit: zijn veranderingen in de strakke juncties in de darm van cruciaal belang? Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 70 (5): 627-635.
- Yang J, Liu Kx, Qujm, Wang XD. De veranderingen in de darmbarrière en microflora veroorzaakt door cyclofosfamide bij muizen. EUR J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, de K. Preventie van bacteriële translocatie met glutamine en melatonine in dunne darm en repersie bij ratten. Ann Italiaans. 2012; 83 (2): 143-148.
- Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F, et al. Correctie: Effecten van de γ-glutamyltranspeptidase van Helicobacter SUIS op lymfocyten: modulatie door glutamine en glutathion-sublement en externe membraanblaasjes als een vermoedelijke afgifte van het enzym. plus één. 2014; 9 (1).
- Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, et al. Glutamine en wei -eiwit verbeteren de permeabiliteit van de darm en morfologie bij patiënten met de ziekte van Crohn: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Dig diss sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, de K. Preventie van bacteriële translocatie met glutamine en melatonine in dunne darm en repersie bij ratten. Ann Italiaans. 2012; 83 (2): 143-148.
- Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin moduleert de permeabiliteitseigenschappen van de darm door veranderingen in membrandynamica te induceren: invloed op de vloeibaarheid van het barstende ruimtemembraan, de ultrastructuur en de enzymkinetics. fytomedicine. 2002; 9 (3): 224-231.
- Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Food Draft verhoogt bacteriële translocatie na niet -fatale bloedingen bij ratten. Eur J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.