Referenca
Dizajn
sudionik
60 pacijenata s karcinomom dojke sudjelovalo je u studiji, koji su prošli kirurško uklanjanje tumora i limfnih čvorova i primali adjuvantnu kemoterapiju. 37 bolesnika završilo je studiju. Uz pomoć upitnika utvrđeno je u kojem se došlo do proljeva pacijenta
Proučite lijekove i doziranje
Svi sudionici dobili su istu kemoterapiju FEC-60 (fluorouracil 600 mg/m2, epirubicin 60 mg/m2 i ciklofosfamid 600 mg/m2 svakih 21 dana tijekom 6 ciklusa).
Ciljni parametar
Tijekom kemoterapije, propusnost crijeva procijenjena je testom laktuloze/manitola (LA/MA) URINT u danima 0 i 14. koncentracije različitih GI-peptida, posebno zonulina, peptida-2 sličnog glukagona (GLP-2), faktora rasta epidermalnog rasta (EGF). ) i grelin su izmjereni ELISA testovima 5 puta (dani 0, 3, 10, 14 i 21).
Kao što autori objašnjavaju, zonulin modulira barijeru sluznice otapanjem uskih spojeva u upali i igra "ulogu u patogenezi autoimunih bolesti poput celijakije i dijabetesa tipa 1". Autori otkrivaju da je GLP-2 "crijevni hormon rasta koji promiče mnoge aspekte crijevne funkcije, uključujući brzo poboljšanje rasta sluznice i funkciju crijeva". Vjeruje se da EGF i GLP-2 štite od oštećenja kemoterapije na crijevnu sluznicu. Ghrelin, koji proizvode enteroendokrine stanice gastrointestinalnog trakta, "uključen je u kontrolu barijere sluznice i smatra se potencijalnim načinom zaštite od komplikacija kemoterapije". Kod miševa moglo bi se pokazati da Ghrelinova primjena sprječava oštećenje gastrointestinalne sluznice izazvano doksorubicinom. ”
Najvažnije znanje
Tijekom kemoterapije omjer laktuloze manitola značajno se povećao do 14. dana u usporedbi s početnom vrijednošću. Razina zonulina ostala je netaknuta. Razine GLP-2 i EGF značajno su potonule. Vrijednosti GLP-2 bile su značajno niže 14. dana nego u 0. i 3. dan, dok su vrijednosti EGF-a bile značajno niže u desetom danu nego na početnoj vrijednosti.
Nekoliko trenutnih publikacija pokazuje da su ovo povećanje propusnosti i rezultirajuće bakterijske translokacije važno za nekoliko kemoterapijskih sredstava. . . Za učinak lijeka koji je ubacio rak.
grelin se značajno porastao na dan 3. u odnosu na dane 0 i 21. deset bolesnika (27 %) patilo od proljeva. 14. dana kemoterapije, bolesnici s proljevom u usporedbi s bolesnicima bez proljeva dogodili su se značajno povećanje omjera LA/MA. Bolesnici s proljevom imali su značajno niže vrijednosti GLP-2 i veće ghrelin.
U bolesnika s proljevom, 14. dana primijećena je suprotna povezanost između BLP-2 i LA/MA odnosa. Svi su pacijenti pokazali značajno povećanu propusnost crijeva i pomake GLP-2, grelina i EGF-a. Oni koji su tijekom liječenja razvili proljev imali su još jedan GI peptidni profil.
Učinci na praksu
Ovi rezultati ne bi trebali iznenaditi kliničara. Bolesnici s rakom koji se podvrgavaju liječenju često razvijaju proljev, a može se pretpostaviti da je to povezano s povećanom crijevnom perpermisnošću. Pitanje je što radimo u vezi s tim, ako uopće.
Ovaj koktel lijekova FEC-60 nije jedini uzrokovan oštećenjem crijeva. Ostali tretmani raka povezani su s povećanom propusnošću crijeva. Na primjer, bevacizumab, oksaliplatin, 5-fluorourouracil i leukoforin, 2 Također trbušno zračenje, koje uzrokuje njegov vlastiti poseban oblik gastritisa, popraćeno je povećanom propusnošću.
Ono što bi mnogi trebali iznenaditi jest da bi ovo povećanje propusnosti moglo biti dobra stvar.
Nekoliko nedavnih rada ukazuje da je ovo povećanje propusnosti i rezultirajuće bakterijske translokacije za efekt borbe protiv raka važan za nekoliko kemoterapijskih agencija - posebno za platine lijekove i ciklofosfamid.
u članku objavljenom u studenom izdanju 2013 Science Viaud i sur. sugerirao da određena kemoterapijska sredstva imaju samo neizravni učinak protiv raka; Njihov primarni mehanizam djelovanja je pokretanje crijevne propusnosti, što zauzvrat dovodi do prebacivanja bakterija s crijeva u tijelo, gdje njegova prisutnost pokreće imunološki odgovor. To je uzrokovalo razorno oštećenje crijevne sluznice; Villi su se smanjile i propusnost tankog crijeva povećala. Nekoliko vrsta bakterija, posebno gram -pozitivnih bakterija, doselilo se u tijelo. Dvije Lactobacillus tipove i Enterococcus hirae bakterije došle su do limfnih čvorova i slezene. Ova migracija mogla bi biti od presudne važnosti za učinak lijeka. In vitro studije pokazuju da ove gram-pozitivne bakterije dovode do nezrelosti T stanice prvo pretvaraju u Th17 stanice, a kasnije neke od njih pretvaraju u memorijske stanice, što omogućava produženi imunološki odgovor na tumor. Miševi raka koji su uzgajani ili liječeni antibioticima koji ubijaju ove gram-pozitivne bakterije nisu povećali stanice Th17 ako su liječene ciklofosfamidom. Još je važnije da lijekovi više ne puštaju da se njihovi tumori smanjuju.
U paralelnom radu, Iida i sur. Da su crijevne bakterije potrebne za učinak platinastih lijekova.
Oksaliplatin obično djelomično djeluje djelomično dijelom povećavajući reaktivne kisikove vrste (ROS) u stanicama raka, što dovodi do apoptoze stanica raka. U studiji s miševima koji su implantirani različitim vrstama raka, IIDA -ova skupina je polovicu životinja liječila antibioticima prije nego što je dala oksaliplatin. Miševi kojima je nedostajalo bakterije nisu povećali ROS. 80 % miševa liječenih antibioticima umrlo je u roku od 3 tjedna. Miševi koji nisu dobili antibiotike i dalje su imali normalnu crijevnu floru i bili su puno bolji; Povećali su proizvodnju ROS -a, a 80 % je još uvijek bilo živo.
Barem za miševe, crijevne bakterije su potrebne tako da određene vrste kemoterapije rade. Domino Trincheiri, jedan od glavnih autora, citiran je u "Znanosti" s riječima: "Sumnjamo da bi terapija platina mogla uključivati imičnu terapiju na kojoj bi crijevna mikrobiota mogla imati modulacijski učinak, ali bili smo iznenađeni koliko su upalne stanice snažno reagirale." Proizvodnja vrsta kisika strogo je ovisila o prisutnosti crijevne mikrobiote. ”
Ovo je novo gledište. Sve do objavljivanja ovih studija u znanosti razmatrali smo bakterijsku translokaciju kao dio problema. Ove lutajuće bakterije smatraju se odgovornim za kaheksiju raka i smatraju se "terapeutskim ciljem" i uzrokom mnogih nuspojava. 7.8 Naš cilj liječenja bila je prevencija proljeva i vođe crijeva. Melatonin, pretpostavljajući da radimo ispravno.
Barem s lijekovima ciklofosfamida i platine, možda bismo trebali odabrati terapije koje povećavaju crijevnu propusnost, poput piperina ili posta, u nadi da ćemo postići veći citotoksični učinak kemoterapijom.
Ovo je heretičko razmišljanje - suprotno onome što smo razmišljali ili radili godinama. Naravno, ove ideje dolaze samo iz studija miša; Ovi se rezultati možda neće potvrditi kod ljudi. Međutim, ako je to slučaj, potrebno je ozbiljno restrukturiranje naših strategija liječenja.
- Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. Učinci fluorouracila, epirubicina i ciklofosfamida (FEC60) na funkciju crijevne barijere i crijevni rad u bolesnika s karcinomom dojke: promatračka studija. BMC rak. 2013; 13: 56.
- Melichar B, Hyspler R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, crijeva i propusnost debelog crijeva tijekom terapije raka. Hepatogastroenterologija. 2011; 58 (109): 1193-1199.
- Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Signalizacija Rho-kinaze prenosi upalu i disfunkciju crijevne barijere izazvane zračenjem. Br J Surg. 2011; 98 (1): 124-131.
- Viaud S., Saccheri F., Mignot G. i sur. Crijevna mikrobiota modulira imunološki učinak borbenog raka ciklofosfamida. Znanost. 2013; 342 (6161): 971-976.
- Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Dolazeći bakterije kontroliraju reakciju raka na terapiju moduliranjem mikro okruženja tumora. Znanost. 2013; 342 (6161): 967-970.
- Pennisi E. Biomedicina: terapije raka trebaju malu pomoć prijatelja mikroba. Znanost. 2013; 342 (6161): 921.
- Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Disfunkcija crijevne barijere i translokacija mikroba u caheksiji raka: novi terapeutski cilj. Trenutno mišljenje o podršci palitske skrbi. 2013; 7 (4): 361-367.
- Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Crijevna oksikacija izazvana kemoterapijom: Jesu li promjene u tijesnim spojevima u crijevu od presudne važnosti? Chemother Chemother Pharmacol. 2012; 70 (5): 627-635.
- Yang J, Liu KX, Qujm, Wang XD. Promjene crijevne barijere i mikroflore uzrokovane ciklofosfamidom kod miševa. EUR J PHARMACOL. 2013; 714 (1-3): 120-124.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevencija bakterijske translokacije glutaminom i melatoninom u tankom crijevu i repesersion kod štakora. Ann talijanski. 2012; 83 (2): 143-148.
- Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F i sur. Ispravljanje: Učinci γ-glutamil transpeptidaze iz Helicobacter Suis na limfocite: modulacija kroz podmornica glutamina i glutationa i vezikule vanjske membrane kao sumnja na isporuku enzima. plus jedan. 2014; 9 (1).
- Benjamin J, Makharia G, Ahuja V i sur. Protein glutamina i sirutke poboljšava crijevnu propusnost i morfologiju u bolesnika s Crohnovom bolešću: randomizirana kontrolirana studija. Dig Diss Sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Prevencija bakterijske translokacije glutaminom i melatoninom u tankom crijevu i repesersion kod štakora. Ann talijanski. 2012; 83 (2): 143-148.
- Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin modulira svojstva propusnosti crijeva inducirajući promjene u membrandnamici: utjecaj na fluidnost pucanja svemirske membrane, ultrastrukture i kinetike enzima. fitomedicina. 2002; 9 (3): 224-231.
- Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Nacrt hrane povećava translokaciju bakterija nakon ne -fatalnog krvarenja kod štakora. EUR J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.