Справка
Russo F, Lenssalata M, Clemente C, et al. Ефектите на флуорурацил, епирубицин и циклофосфамид (FEC60) върху функцията на чревната бариера и чревната работа при пациенти с рак на гърдата: наблюдение. bmc-krebs. 4 февруари 2013 г.; 1:56 ч.
Дизайн
Проспективно наблюдение на последователни пациенти
Участник
60 пациенти с рак на гърдата са участвали в проучването, които са били подложени на хирургично отстраняване на тумора и лимфните възли и са получили адювантна химиотерапия. 37 пациенти са завършили проучването. С помощта на въпросник беше определено, при което е възникнала диария на пациента
Изследване на лекарства и доза
Всички участници получиха една и съща химиотерапия FEC-60 (Fluorouracil 600 mg/m2, епирубицин 60 mg/m2 и циклофосфамид 600 mg/m2 на всеки 21 дни над 6 цикъла).
Целев параметър
По време на химиотерапията чревната пропускливост се оценява чрез тест за уринт на лактулоза/манитол (LA/MA) в дните 0 и 14. Концентрациите на различни Gi-пептиди, особено зонулин, глюкагонов пептид-2 (GLP-2), епидермален растежен фактор (EGF). ) и грелинът се измерват чрез ELISA тестове на 5 пъти (дни 0, 3, 10, 14 и 21).
Както и авторите обясняват, зонулинът модулира лигавичната бариера чрез разтваряне на тесните кръстовища при възпаление и играе „роля в патогенезата на автоимунните заболявания като цьолиакия и диабет тип 1“. Авторите установяват, че GLP-2 е "хормон на интостинотропния растеж, който насърчава много аспекти на чревната функция, включително бързо подобряване на растежа на лигавицата и функцията на червата". Смята се, че EGF и GLP-2 предпазват от увреждане на химиотерапията върху чревната лигавица. Грелин, който се произвежда от ентероендокринните клетки на стомашно -чревния тракт, се „участва в контрола на бариерата на лигавицата и се счита за потенциално средство за защита срещу усложнения на химиотерапията“. При мишки може да се покаже, че приложението на Грелин предотвратява причиненото от доксорубицин увреждане на стомашно-чревната лигавица. ”
Най -важните знания
По време на химиотерапията съотношението на лактулозния манитол се увеличава значително до 14 -ия ден в сравнение с първоначалната стойност. Нивото на зонулин остана незасегнато. Нивата на GLP-2 и EGF потъваха значително. Стойностите на GLP-2 бяха значително по-ниски на 14-ия ден, отколкото на 0. и 3-ти ден, докато стойностите на EGF бяха значително по-ниски на 10-ия ден, отколкото при изходна стойност.
<блок квота>
Няколко актуални публикации показват, че това увеличаване на пропускливостта и произтичащата от това бактериална транслокация са важни за няколко химиотерапевтични средства. . . За ефекта на рака -инхибиращ ефект на лекарствата.
ghrelin се повиши значително на 3 -ия ден в сравнение с дните 0 и 21. Десет пациенти (27 %) страдат от диария. На 14 -ия ден на химиотерапията пациентите с диария в сравнение с пациентите без диария са се наблюдавали значително увеличение на съотношението LA/MA. Пациентите с диария имат значително по-ниски GLP-2 и по-високи стойности на грелин.
При пациента с диария се наблюдава противоположна корелация между BLP-2 и LA/MA връзката на 14-ия ден. Всички пациенти показват значително повишена чревна пропускливост и смени на GLP-2, грелин и EGF. Тези, които са развили диария по време на лечението, са имали друг GI пептиден профил.
Ефекти върху практиката
Тези резултати не трябва да изненадват клиницист. Пациентите с рак, които се подлагат на лечение, често развиват диария и може да се предположи, че това е свързано с повишена чревна перперивност. Въпросът е какво правим по въпроса, ако изобщо.
Този коктейл за лекарства FEC-60 не е единственият, причинен от чревни увреждания. Други лечения на рак са свързани с повишена чревна пропускливост. Например бевацизумаб, оксалиплатин, 5-флуоруурурацил и левкофорин, 2 Също така коремното лъчение, което причинява собствена специална форма на гастрит, е придружено от повишена пропускливост.
Това, което много хора трябва да изненадат, е, че това увеличение на пропускливостта може да е добро нещо.
Няколко скорошни работи показват, че това увеличаване на пропускливостта и произтичащата от това бактериална транслокация за ефекта на борба с рака на лекарството е важно за няколко химиотерапевтични агенции - по -специално платиновото лекарство и циклофосфамид.
В статия, публикувана в ноемврийското издание 2013 Science Viaud et al. предположи, че някои химиотерапевтични средства имат само косвен ефект срещу рак; Основният им механизъм на действие е да задейства чревната пропускливост, което от своя страна води до изместване на бактериите от червата в тялото, където присъствието му задейства имунен отговор. Това причини циклофосфамид опустошително увреждане на чревната лигавица; Вили се свива и пропускливостта на тънките черва се увеличи. Няколко вида бактерии, особено грам -положителни бактерии, са имигрирали в тялото. Два lactobacillus типа и Enterococcus hirae бактерии стигнаха до лимфните възли и далака. Тази миграция може да бъде от решаващо значение за ефекта от лекарствата. Изследванията in vitro показват, че тези грам-положителни бактерии водят до незрялост Т клетки първо се превръщат в Th17 клетки и по-късно превръщат някои от тях в клетки на паметта, което позволява разширен имунен отговор на тумора. Раковите мишки, които са отглеждани или лекувани с антибиотици, които убиват тези грам-положителни бактерии, не увеличават Th17 клетките, ако са лекувани с циклофосфамид. Още по -важно е лекарствата вече да не позволяват на туморите им да се свиват.
В паралелна работа Iida et al. че чревните бактерии са необходими за ефекта на платиновите лекарства.
оксалиплатинът обикновено поне частично действа отчасти чрез увеличаване на реактивните видове кислород (ROS) в раковите клетки, което води до апоптозата на раковите клетки. В проучване с мишки, които са имплантирани от различни видове рак, групата на IIDA лекува половината от животните с антибиотици, преди да даде оксалиплатин. Мишките, на които липсваха бактерии, не увеличиха ROS. 80 % от мишките, лекувани с антибиотици, са починали в рамките на 3 седмици. Мишките, на които не бяха дадени антибиотици, все още имаха нормална чревна флора и бяха много по -добри; Те увеличиха производството на ROS и 80 % бяха все още живи.
Поне за мишки, чревните бактерии са необходими, така че някои видове химиотерапевтични работи. Domino Trincheiri, един от основните автори, е цитиран в „Science“ с думите: „Подозираме, че платиновата терапия може да включва имунзионна терапия, върху която чревната микробиота може да има модулиращ ефект, но бяхме изненадани от това колко силно реагират възпалителните клетки“. Производството на кислородни видове строго зависи от наличието на чревна микробиота. ”
Това е нова гледна точка. До публикуването на тези изследвания в Science разгледахме бактериалната транслокация като част от проблема. Тези скитащи бактерии са отговорни за раковата кахексия и се считат за "терапевтична цел" и причината за много странични ефекти. 7.8 Нашата цел за лечение беше предотвратяването на диария и лидерски чревни. Мелатонин, ако приемем, че правим правилното нещо.
Поне с циклофосфамид и платинени лекарства, може би трябва да изберем терапии, които увеличават чревната пропускливост, като пиперин или гладуване, с надеждата да постигнат по -голям цитотоксичен ефект чрез химиотерапия.
Това е еретично мислене - обратното на това, което мислим или правим от години. Разбира се, тези идеи идват само от проучвания на мишки; Тези резултати може да не бъдат потвърдени при хората. Ако обаче е така, е необходимо сериозно преструктуриране на нашите стратегии за лечение.
- Russo F, Lenssalata M, Clemente C и др. Ефектите на флуорурацил, епирубицин и циклофосфамид (FEC60) върху функцията на чревната бариера и чревната работа при пациенти с рак на гърдата: наблюдение. BMC рак. 2013; 13: 56.
- Melichar B, Hyspler R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Gastroduodenale, чревна и дебелина пропускливост по време на раковата терапия. Хепатогастроентерология. 2011; 58 (109): 1193-1199.
- Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Сигнализацията на Rho-киназа предава възпаление, предизвикано от радиация и дисфункция на чревната бариера. br j surg. 2011; 98 (1): 124-131.
- Viaud S., Saccheri F., Mignot G. et al. Чревната микробиота модулира имунния ефект на рака -борба с циклофосфамид. Наука. 2013; 342 (6161): 971-976.
- Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Идващите бактерии контролират реакцията на рака към терапията чрез модулиране на микро средата на тумора. Наука. 2013; 342 (6161): 967-970.
- Pennisi E. Biomedicine: Раковите терапии се нуждаят от малко помощ от микробни приятели. Наука. 2013; 342 (6161): 921.
- Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Дисфункция на чревната бариера и микробната транслокация при рак кахексия: нова терапевтична цел. Текущо мнение за подкрепата на Palliat Care. 2013; 7 (4): 361-367.
- Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Индуцираната от химиотерапия чревна оксичност: Промените в тесните кръстовища в червата от решаващо значение ли са? Рак Химиотер Фармакол. 2012; 70 (5): 627-635.
- Yang J, Liu KX, Qujm, Wang XD. Промените в чревната бариера и микрофлората, причинени от циклофосфамид при мишки. EUR J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Профилактика на бактериална транслокация с глутамин и мелатонин в тънките черва и се появяват при плъхове. Ан италиански. 2012; 83 (2): 143-148.
- Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F, et al. Корекция: Ефекти на γ-глутамил транспептидаза от Helicobacter SUI върху лимфоцитите: модулация чрез глутамин и глутатион сублиране и външни мембранни везикули като съмнение за доставка на ензима. плюс един. 2014; 9 (1).
- Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, et al. Глутамин и суроватъчен протеин подобряват чревната пропускливост и морфология при пациенти с болест на Крон: рандомизирано контролирано проучване. Dig Diss Sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
- Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, K. Профилактика на бактериална транслокация с глутамин и мелатонин в тънките черва и се появяват при плъхове. Ан италиански. 2012; 83 (2): 143-148.
- Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperin модулира свойствата на пропускливостта на червата, като индуцира промени в мембрандинамиката: влияние върху плавността на спукащата космическа мембрана, ултраструктурата и ензимната кинетика. Фитомедицина. 2002; 9 (3): 224-231.
- Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Проверката на храните увеличава бактериалната транслокация след нефатално кървене при плъхове. Eur J Surg. 1995; 161 (2): 67-71.