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Este artigo faz parte de nossa edição especial de saúde imunológica de outubro de 2022. Baixe aqui a edição completa.
Objetivo do estudo
Investigando os efeitos de um agente vaginal bioterapêutico vivoL CrispatoCTV-05 (LACTIN-V) sobre imunologia genital e bactérias vaginais importantes
Chave para levar
Este estudo sugere que o uso vaginal de LACTIN-V está associado a uma redução sustentada na inflamação da mucosa e possivelmente à melhora da função da barreira mucosa.
projeto
Um subestudo de um ensaio de fase 2b, randomizado e controlado por placebo de LACTIN-V para reduzir a recorrência de vaginose bacteriana
Participante
O estudo original recrutou 228 mulheres (com idades entre 18 e 45 anos) para participar de um ensaio de Fase 2b do LACTIN-V para reduzir a recorrência da vaginose bacteriana. O subconjunto do estudo aqui examinado incluiu 66 mulheres com alta adesão ao tratamento que foram selecionadas aleatoriamente no estudo original (32 no grupo LACTIN-V; 34 no grupo placebo). A idade média foi de 33 anos.
Nenhuma das mulheres testou positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV), sífilis,Neisseria gonorrhoeae,Chlamydia trachomatisouTrichomonas vaginalisna linha de base. Gravidez e infecção do trato urinário foram negativas em mulheres. As características iniciais e o comportamento sexual dos participantes, incluindo relações sexuais recentes e uso de contraceptivos hormonais, bem como a etnia, não diferiram significativamente entre os grupos. Mulheres que atendessem a pelo menos três dos quatro critérios clínicos de Amsel para vaginose bacteriana e tivessem uma pontuação de Nugent de 4 a 10 com base na coloração de Gram eram elegíveis para participar.
intervenção
Todas as participantes receberam um tratamento de 5 dias com metronidazol vaginal em gel a 0,75%. Após este tratamento, elas foram aleatoriamente designadas para receber LACTIN-V ou um placebo, que foi administrado por via vaginal uma vez por dia durante cinco dias durante a primeira semana e depois duas vezes por semana durante mais dez semanas. Avaliações de acompanhamento ocorreram 4, 8, 12 e 24 semanas após a inscrição.
Lactobacillus crispatusCTV-05 (LACTIN-V) é um produto bioterapêutico vivo que contém uma cepa natural deL Crispato. LACTIN-V consiste em um pó com 2 x 109unidades formadoras de colônias deL CrispatoCTV-05 é preservado com ingredientes inativos e administrado por meio de um aplicador pré-cheio.
Parâmetros de estudo avaliados
Os pesquisadores examinaram fatores imunológicos solúveis e a abundância absoluta de táxons bacterianos usando ELISA multiplex e reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR).
Resultado primário
Os resultados primários foram concentrações vaginais de interleucina 1 alfa (IL-1a) e E-caderina solúvel às 24 semanas (ou seja, 13 semanas após a conclusão do tratamento, seja LACTIN-V ou placebo).
Os resultados adicionais incluíram concentrações vaginais de fatores imunológicos solúveis e abundância absoluta das principais bactérias vaginaisL Crispato,L CrispatoCepa CTV-05,Forros,L jensenii,L gasseri,Gardnerella vaginalis,Atopobium vaginae,Megasphaeraespécies ePrevotellaEspécies.
Principais descobertas
O tratamento com LACTIN-V foi associado a níveis significativamente mais baixos da citocina pró-inflamatória IL-1a (P=0,042), um marcador inflamatório e E-caderina solúvel (P=0,035), um biomarcador para ruptura da barreira epitelial.
Além disso, entre os 6 desfechos exploratórios, LACTIN-V foi associado ao aumento dos níveis de proteína 10 induzida (IP-10) às 23 semanas. O interferon (IFN) alfa 2a e a IL-17A foram indetectáveis em mais de 50% das amostras. A detectabilidade de IFN-alfa 2a ou IL-17A não foi significativamente associada ao tratamento.
transparência
Este estudo foi financiado pelos Institutos Canadenses de Saúde e Pesquisa e pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID). Um dos autores deste estudo, CR Cohen, MD, é presidente do conselho consultivo científico da Osel, a empresa bioterapêutica cujo pipeline de produtos inclui o LACTIN-V. Ele relata doações do NIAID e do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano do NIH. Ele possui opções de ações na Osel e Evvy. Outro autor, B Coburn, PhD, relata doações da Western Foundation, dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, da Sociedade Canadense do Câncer, da Fundação McLaughlin, do Instituto Nacional do Câncer e da Fundação para Fibrose Cística, bem como receitas de pesquisa da Nubiyota, uma empresa terapêutica de microbioma com foco no desenvolvimento de novos medicamentos baseados na microbiota para restaurar o equilíbrio intestinal. O co-autor R Kaul relata uma bolsa dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde.
Implicações e limitações para a prática
A vaginose bacteriana (VB) afeta 15 a 50% das mulheres em idade fértil em todo o mundo1A taxa de recorrência é bastante problemática e mesmo após o tratamento com um antibiótico indicado, 20 a 75% das mulheres apresentam recorrência dentro de 3 meses.2A VB está associada a um risco aumentado de infecções sexualmente transmissíveis (IST), incluindo HIV, bem como de parto prematuro.3A VB também leva a efeitos emocionais, sexuais e sociais negativos e representa um fardo económico para os pacientes. Se pudéssemos reduzir o risco de recorrência ou mesmo promover a prevenção primária, ajudaríamos a encontrar uma solução tão necessária para a saúde das mulheres.
Abordarei as implicações e limitações do estudo atual em um momento, mas primeiro vamos examinar o estudo original do qual surgiu o subestudo atual. Acredito que este estudo tenha implicações maiores para a prática. O estudo original (Cohen et al.,NEJM, 2020) incluiu um estudo de fase 2b para avaliar se o tratamento com LACTIN-V após a administração vaginal de metronidazol para VB reduziu a incidência de recorrência de VB. Mulheres de 18 a 45 anos com VB completaram um ciclo de 5 dias de gel vaginal de metronidazol (0,75%). Dentro de 48 horas após a conclusão deste tratamento, elas foram designadas aleatoriamente para receber LACTIN-V vaginal versus placebo por 11 semanas. O procedimento exigia que os participantes inserissem um aplicador todas as noites durante cinco dias e depois duas vezes por semana durante dez semanas. O desfecho primário foi a porcentagem de mulheres que apresentaram recorrência da VB na semana 12. Os pesquisadores randomizaram 228 mulheres, incluindo 152 no grupo de tratamento e 76 no grupo de placebo. Na semana 12, a recorrência da VB foi significativamente menor no grupo LACTIN-V, com uma taxa de recorrência de 30% no grupo LACTIN-V (em comparação com uma taxa de recorrência de 45% no grupo placebo) e com um efeito sustentado no grupo de tratamento com LACTIN-V na semana 24.
A taxa de recorrência é bastante problemática e mesmo após o tratamento com um antibiótico indicado, 20 a 75% das mulheres apresentam recorrência dentro de 3 meses.
Agora, ao nosso subestudo atual, que resultou numa redução sustentada da inflamação genital e num biomarcador para a integridade epitelial. LACTIN-V tem sido associada à concentração de fatores imunológicos solúveis e a uma abundância de múltiplos táxons bacterianos, o que é um bom presságio para a imunidade genital. Esses efeitos imunológicos genitais persistentes foram mediados principalmente por uma abundância reduzida de táxons associados à vaginose bacteriana.Prevotellaspp eMegasphaeraspp e, em menor grau, quantidades aumentadas deleL Crispato. Existem fortes associações entre a microbiota vaginal e o risco de VIH, sugerindo que a predominância da microbiota vaginal é promovidaL Crispatona vagina pode reduzir o risco de HIV.
mulheres comL CrispatoAs mulheres com predominância no seu ecossistema vaginal também têm menos transições para a microbiota do tipo vaginose bacteriana do que as mulheres com outrasLactobacilosespécies dominantes comoForrosSupremacia. Isso sugere que simL Crispatopode inibir ou excluir competitivamente bactérias inflamatórias associadas à vaginose bacteriana. Isto é mediado em parte pela produção de ácido láctico e metabólitos antimicrobianos. Temos outras evidências para apoiar issoL Crispatoé um importante produtor de ácido láctico na vagina.4
Existem algumas limitações no estudo. Os pesquisadores avaliaram as doenças sexualmente transmissíveis apenas na triagem inicial e só testaram novamente se as mulheres apresentassem sintomas. A fase do ciclo menstrual não foi registrada, a menos que as mulheres estivessem menstruadas. A flutuação nos hormônios sexuais normais é um fator potencial na imunologia genital e no pH. Os ensaios utilizados foram qPCR direcionados em vez de sequenciamento do gene 16SrRNA, o que limitou a capacidade de avaliar a microbiota vaginal e identificar contribuições de outros micróbios. Apenas mulheres norte-americanas participaram no estudo, embora se tratasse de uma coorte etnicamente diversa.
Divulgação de Conflitos de Interesse
Tori Hudson é coproprietária de uma empresa de suplementos femininos, Vitanica, que oferece uma ampla gama de produtos nutricionais, fitoterápicos e de saúde feminina, incluindo espécies probióticas e cepas para uso oral e vaginal para prevenir e tratar doenças uroginecológicas. Ela também é consultora médica de Nutritional Fundamentals for Health, Symphony, Integrative Therapeutics e Gaia Herbs Pro.