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Este artigo faz parte de nossa edição especial de outubro de 2020. Baixe a edição completa aqui.
Relação
Tong Y, Wu J, Huang O, et al. O IGF-1 interagiu com a adiposidade na previsão do prognóstico em pacientes com câncer de mama HER2-positivos.Onk frontal. 2020;10:550.
Rascunho
Estudo retrospectivo
Objetivo
Avaliar o valor prognóstico (recorrência e mortalidade) do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e anormalidades metabólicas em mulheres com história de câncer de mama HER2+
Participante
Os pesquisadores analisaram dados de 679 pacientes chineses com câncer de mama, todos positivos para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2+), que foram tratados no Hospital Ruijin em Xangai, China, entre novembro de 2012 e junho de 2017. Havia 299 mulheres cujos tumores eram positivos para o receptor de estrogênio (ER) e 380 que tinham tumores ER-negativos. Havia 244 mulheres com menos de 50 anos e 435 mulheres com 50 anos ou mais. Houve 394 participantes na pós-menopausa e 285 participantes na peri/pré-menopausa. Quase todas as mulheres já haviam recebido quimioterapia (n=606). Das 679 mulheres, 209 tinham síndrome metabólica (SM) de acordo com os critérios da American Heart Association (AHA) e do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). O excesso de peso foi definido por índice de massa corporal (IMC) ≥ 24,0 kg/m2que é 1 ponto de IMC abaixo do normal na maioria dos estudos nos Estados Unidos.
Parâmetros de destino
Os pesquisadores calcularam a sobrevida livre de recorrência (RFS) desde a data da cirurgia até o primeiro evento recorrente ou morte por qualquer causa. Os parâmetros medidos incluíram IMC, glicemia de jejum, IGF-1, proteína de ligação ao IGF 3 (IGFBP-3), insulina, peptídeo C, triglicerídeos, colesterol total (TC), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (HDL-C). Colesterol de lipoproteína densa (LDL-C). Os pesquisadores dividiram os participantes em duas coortes com base nos níveis altos ou baixos de IGF-1.
Como o tamanho do tumor, o envolvimento dos linfonodos, o grau histológico, o status do receptor hormonal, o índice de proliferação, o subtipo de enriquecimento intrínseco de HER2 e o uso de terapia anti-HER2 são fatores prognósticos conhecidos para cânceres HER2+, os pesquisadores também rastrearam esses parâmetros.
Principais insights
O nível médio de IGF-1 dos participantes foi de 160,00 ng/ml, e os pesquisadores usaram esse ponto médio como uma linha divisória entre níveis baixos e altos de IGF-1. IGF-1 alto (P<0,001) e IGFBP-3 elevado (P<0,001) foram mais comuns em mulheres na pré-menopausa e na perimenopausa. Após um acompanhamento médio de 3 anos, 52 mulheres apresentaram recorrência da doença. Os níveis de IGF-1 não foram associados à sobrevida livre de recorrência (RFS,P=0,620) no total (N=679).
No entanto, quando o IMC foi levado em consideração, a análise de RFS mostrou uma associação clara entre IGF-1 e RFS; O IMC e o IGF-1 interagiram na previsão da RFS (P=0,009). Em pacientes não obesos, níveis elevados de IGF-1 foram associados a RFS superior em 4 anos (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, IC 95% 0,27-1,00,P=0,049) em comparação com pacientes não obesos com baixos níveis de IGF-1. Em contraste, em pacientes obesos, IGF-1 elevado foi associado a RFS prejudicada em 4 anos (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, IC 95% 1,00-10,21,P=0,038) em comparação com mulheres com sobrepeso e baixo IGF.
No geral, a relação IGF-1/IGFBP-3 foi muito maior nos pacientes com recidiva do que nos pacientes sem recidiva (45,14 vs. 40,53,P=0,030) independente do IMC. No geral, os pacientes com recidiva também apresentaram níveis mais elevados de peptídeo C (2,24 vs. 2,04,P=0,045).
Novamente, as únicas variáveis metabólicas que diferiram entre aqueles com recidiva e aqueles sem doença foram a relação IGF-1/IGFBP-3 e a quantidade de peptídeo C circulante, a menos que os grupos fossem divididos pelo IMC. pressão arterial (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulina (P<0,001), peptídeo C (P=0,001) e o número de componentes da SM (P= 0,033) diferiram significativamente pela expressão do IGF-1, mas não quando comparamos os grupos recorrente e não recorrente.
Os resultados de sobrevida global e níveis de IGF também foram estratificados pelo IMC. O IGF-1 elevado foi protetor em pacientes não obesos, mas pareceu ser um fator de risco para aqueles com excesso de peso. Níveis elevados de IGF-1 foram independentemente associados a uma melhor sobrevida global (SG) em toda a coorte (HR 0,26, IC 95% 0,08-0,82,P=0,044) e na população não obesa (n=433; HR 0,15, IC 95% 0,03–0,68,P=0,005).
Em mulheres obesas com histórico de câncer de mama HER2+, são preferidos níveis de IGF-1 abaixo do normal, mas em mulheres com peso saudável, níveis elevados de IGF-1 podem ser preferidos.
O tratamento com “terapia direcionada” (trastuzumabe [Herceptin]) não melhorou significativamente a SG de 96,7% para 97,7% (P=0,149). Foi observada melhor OS em 4 anos no grupo com alto IGF-1 do que no grupo com baixo IGF-1 (99,2% vs. 95,8%,P=0,044). A análise de subgrupo mostrou uma interação modesta, mas insignificante, de IGF-1 e IMC na previsão de SG (Ppara interação=0,054). Níveis elevados de IGF-1 foram associados à melhoria da OS em mulheres não obesas (OS de 4 anos 99,4% vs. 93,7%,P=0,005; HR 0,15, IC 95% 0,03–0,68), mas não em mulheres obesas (SG de 4 anos 98,7% vs. 98,9%,P=0,438; HR 2,51, IC 95% 0,23–27,63,Ppara interação=0,054).
Em pacientes magros com doença HER2+, o IGF-1 elevado foi significativamente associado a uma melhor sobrevida global (P=0,020). Em pacientes que receberam terapia direcionada ao HER2 (trastuzumabe), os níveis de IGF-1 interagiram com a obesidade; em pacientes com IMC < 24,0 kg/m2que receberam terapia adjuvante, aqueles com IGF-1 mais elevado tiveram uma SG significativamente melhor do que aqueles com IGF-1 mais baixo (P<0,001).
Implicações práticas
Este é o maior estudo até o momento que analisa a relação entre o câncer de mama IGF-1 e HER2+ e o primeiro a relatar uma interação significativa entre IGF-1, IMC e resultados.
As conclusões relatadas são contrárias ao que muitos de nós teríamos previsto e requerem a nossa atenção cuidadosa porque estes resultados podem influenciar as intervenções que sugerimos a alguns pacientes com cancro da mama HER2+.
Nosso entendimento básico do fator de crescimento semelhante à insulina é que ele é fundamental para o crescimento, desenvolvimento e manutenção de muitos tecidos do corpo humano.1O IGF-1 é particularmente importante durante o crescimento neonatal e puberal e atua estimulando a proliferação celular e interrompendo a morte celular programada.2O IGF-1 é de particular importância no desenvolvimento do tecido mamário. A ligação do IGF-1 ao seu receptor (IGF-1R) estimula a ativação das vias da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que causam a proliferação celular. No entanto, existem meia dúzia de proteínas de ligação ao IGF que moderam a biodisponibilidade e a meia-vida do IGF.in vivoa maior parte do IGF se liga ao IGFBP-3.
A sinalização do IGF-1 está envolvida em 87% dos cânceres de mama invasivos.4Durante vários anos confiamos na hipótese de que existe uma interação entre a via de sinalização do IGF-1, a insulina e a família de receptores do fator de crescimento epidérmico. Dada a nossa compreensão e hipótese atuais, o aumento da sinalização do IGF deve levar à progressão do câncer de mama e à invasão metastática e promover resistência a terapias como quimioterapia e radioterapia.4,5Níveis elevados de insulina ligam-se a certos receptores de IGF-1 nas células do câncer de mama e estimulam a proliferação.6Por esta razão, incentivamos as mulheres com histórico de câncer de mama a reduzirem o consumo excessivo de carboidratos, pois isso pode reduzir a produção de insulina. Consistente com esta linha de pensamento, espera-se que um aumento no IGF resulte numa diminuição da sobrevivência ao cancro da mama.7e aumento da mortalidade por todas as causas em pacientes HER2+.8Pelo menos esse foi o nosso raciocínio e abordagem anteriores.
Este estudo muda esse pensamento e sugere que o benefício da redução do IGF-1 ocorre apenas em mulheres com excesso de peso. Em mulheres com peso saudável, níveis mais elevados de IGF-1 parecem estar associados a um possível benefício contra a recorrência, e estratégias para reduzir o IGF-1 podem ser contraproducentes, pelo menos em mulheres com tumores HER2+.
As dietas de jejum e que imitam o jejum reduzem de forma fiável os níveis de IGF-1, e este efeito tem sido utilizado para explicar os benefícios destas dietas na limitação do crescimento do cancro e na melhoria da sobrevivência. Stefanie de Groot et al relataram emComunicação da naturezaNo início deste ano, descobriu-se que num ensaio aleatorizado com 131 pacientes com cancro da mama HER2-negativo que seguiram uma dieta semelhante a jejum ou uma dieta regular durante 3 dias antes e durante a quimioterapia, estes pacientes eram mais propensos a ter uma resposta completa ou parcial ao tratamento após a dieta semelhante a jejum, presumivelmente porque tinham reduzido os seus níveis de IGF-1.9
Isso nos deixa com dados aparentemente contraditórios. O jejum, que reduz o IGF-1, parece ser útil para pacientes com câncer de mama em geral, mas níveis mais baixos de IGF-1 estão associados a um pior prognóstico em mulheres com câncer de mama HER2-positivo - a menos que os pacientes estejam acima do peso e tenham um IMC ≥ 24,0 kg/m2, e então níveis mais baixos de IGF são um possível benefício. Devemos lembrar que este foi um estudo retrospectivo e as associações relatadas não devem ser interpretadas como causais. Devemos observar que este não é o primeiro relato a diferenciar o efeito do IGF-1 em mulheres com histórico de câncer de mama com base no IMC. Em 2013, Catherine Duggan et al relataram que níveis elevados de IGF-1 estavam associados a um risco aproximadamente 2 vezes maior de mortalidade específica por câncer de mama em participantes com IMC >25 kg/m2, mas não em mulheres magras. Por outro lado, também descobriram que níveis séricos elevados de IGF-1 e razão IGF-1/IGFBP-3 estavam associados a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas em mulheres com cancro da mama.8Os participantes do estudo de Duggan não foram limitados pelo status HER2, e os seus resultados sugerem que uma classificação semelhante pelo IMC poderia ser aplicada a uma gama mais ampla de pacientes com câncer de mama.
É evidente que algo mais está em jogo no subgrupo de mulheres com IMC elevado com cancro da mama HER2+ e, possivelmente, noutros subtipos de cancro da mama. Os autores não ofereceram nenhuma teoria para explicar seus resultados.
Se este estudo for confiável, para pacientes HER2+, a avaliação dos níveis de IGF-1 e do IMC é fundamental para nossas sugestões terapêuticas. Em mulheres obesas com histórico de câncer de mama HER2+, são preferidos níveis de IGF-1 abaixo do normal, mas em mulheres com peso saudável, níveis elevados de IGF-1 podem ser preferidos.
Estas descobertas podem influenciar as nossas recomendações gerais de jejum. Podemos reconsiderar as sugestões dietéticas gerais que fizemos para influenciar os níveis de IGF-1. Dietas ricas em proteína animal aumentam os níveis de IGF-1, enquanto dietas pobres em proteína animal estão associadas à diminuição do IGF-1. Portanto, para o câncer de mama HER2+, podemos até querer ajustar as recomendações dietéticas com base nos níveis de IMC e IGF-1. Para mulheres com peso normal, uma dieta rica em proteína animal, associada ao aumento do IGF, pode ser benéfica em comparação com uma dieta vegana que reduz o IGF. Para mulheres com excesso de peso, a recomendação inversa pode ser apropriada.