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Cet article fait partie de notre numéro spécial d’octobre 2020. Téléchargez le numéro complet ici.
Relation
Tong Y, Wu J, Huang O et al. L'IGF-1 a interagi avec l'adiposité dans la prédiction du pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif.Onk avant. 2020;10:550.
Brouillon
Etude rétrospective
Objectif
Évaluer la valeur pronostique (récidive et mortalité) du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) et des anomalies métaboliques chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein HER2+
Participant
Les chercheurs ont analysé les données de 679 patientes chinoises atteintes d'un cancer du sein, toutes positives pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2+), qui ont été traitées à l'hôpital Ruijin de Shanghai, en Chine, entre novembre 2012 et juin 2017. Il y avait 299 femmes dont les tumeurs étaient positives pour les récepteurs d'œstrogènes (ER) et 380 qui avaient des tumeurs ER négatives. Il y avait 244 femmes de moins de 50 ans et 435 femmes de 50 ans ou plus. Il y avait 394 participantes ménopausées et 285 participantes péri-/préménopausées. Presque toutes les femmes avaient déjà reçu une chimiothérapie (n = 606). Sur les 679 femmes, 209 souffraient du syndrome métabolique (MetS) selon les critères de l'American Heart Association (AHA) et du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Le surpoids était défini par un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 24,0 kg/m2ce qui est 1 point d'IMC inférieur à la normale dans la plupart des études aux États-Unis.
Paramètres cibles
Les chercheurs ont calculé la survie sans récidive (RFS) à partir de la date de l’intervention chirurgicale jusqu’au premier événement récurrent ou au décès, quelle qu’en soit la cause. Les paramètres mesurés comprenaient l'IMC, la glycémie à jeun, l'IGF-1, la protéine de liaison à l'IGF 3 (IGFBP-3), l'insuline, le peptide C, les triglycérides, le cholestérol total (TC), le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (HDL-C). Cholestérol à lipoprotéines denses (LDL-C). Les chercheurs ont divisé les participants en 2 cohortes en fonction de niveaux d'IGF-1 élevés ou faibles.
Étant donné que la taille de la tumeur, l’atteinte des ganglions lymphatiques, le grade histologique, le statut des récepteurs hormonaux, l’indice de prolifération, le sous-type d’enrichissement intrinsèque en HER2 et l’utilisation d’un traitement anti-HER2 sont des facteurs pronostiques connus des cancers HER2+, les chercheurs ont également suivi ces paramètres.
Informations clés
Le niveau moyen d'IGF-1 des participants était de 160,00 ng/ml, et les chercheurs ont utilisé ce point médian comme ligne de démarcation entre les niveaux d'IGF-1 faibles et élevés. IGF-1 élevé (P.<0,001) et IGFBP-3 élevée (P.<0,001) étaient plus fréquents chez les femmes préménopausées et périménopausées. Après un suivi médian de 3 ans, 52 femmes ont connu une récidive de leur maladie. Les taux d'IGF-1 n'étaient pas associés à une survie sans récidive (RFS,P.=0,620) au total (N=679).
Cependant, lorsque l'IMC a été pris en compte, l'analyse RFS a montré une association claire entre l'IGF-1 et le RFS ; L'IMC et l'IGF-1 ont interagi pour prédire le RFS (P.=0,009). Chez les patients non obèses, des taux élevés d'IGF-1 étaient associés à une RFS supérieure à 4 ans (91,1 % contre 85,0 % ; HR 0,53, IC à 95 % 0,27-1,00,P.=0,049) par rapport aux patients non obèses présentant de faibles taux d'IGF-1. En revanche, chez les patients obèses, un taux élevé d'IGF-1 était associé à une altération de la RFS sur 4 ans (88,3 % contre 95,7 % ; HR 3,20, IC à 95 % 1,00-10,21,P.=0,038) par rapport aux femmes en surpoids avec un faible IGF.
Globalement, le rapport IGF-1/IGFBP-3 était beaucoup plus élevé chez les patients en rechute que chez les patients sans rechute (45,14 vs 40,53,P.=0,030) quel que soit l’IMC. Dans l'ensemble, les patients en rechute présentaient également des taux de peptide C plus élevés (2,24 contre 2,04,P.=0,045).
Encore une fois, les seules variables métaboliques qui différaient entre les personnes ayant rechuté et celles sans maladie étaient le rapport IGF-1/IGFBP-3 et la quantité de peptide C circulant, à moins que les groupes ne soient divisés par IMC. pression artérielle (P.<0,001), IGFBP-3 (P.<0,001), l'insuline (P.<0,001), peptide C (P.=0,001) et le nombre de composants MetS (P.= 0,033) différait significativement selon l'expression de l'IGF-1, mais pas lorsque l'on comparait les groupes récurrents et non récurrents.
Les résultats concernant la survie globale et les niveaux d’IGF ont également été stratifiés selon l’IMC. Un taux élevé d'IGF-1 était protecteur chez les patients non obèses, mais semblait être un facteur de risque pour ceux en surpoids. Des taux élevés d'IGF-1 étaient indépendamment associés à une meilleure survie globale (SG) dans l'ensemble de la cohorte (HR 0,26, IC à 95 % 0,08-0,82,P.=0,044) et dans la population non obèse (n=433 ; HR 0,15, IC à 95 % 0,03–0,68,P.=0,005).
Chez les femmes obèses ayant des antécédents de cancer du sein HER2+, des taux d'IGF-1 inférieurs à la normale sont préférés, mais chez les femmes de poids santé, des taux d'IGF-1 élevés peuvent être préférés.
Le traitement par « thérapie ciblée » (trastuzumab [Herceptin]) n’a pas amélioré significativement la SG de 96,7 % à 97,7 % (P.=0,149). Une meilleure SG à 4 ans a été observée dans le groupe à IGF-1 élevé que dans le groupe à IGF-1 faible (99,2 % contre 95,8 %,P.=0,044). L'analyse de sous-groupes a montré une interaction modeste mais insignifiante entre l'IGF-1 et l'IMC dans la prédiction de la SG (P.pour interaction=0,054). Des taux élevés d'IGF-1 étaient associés à une amélioration de la SG chez les femmes non obèses (SG sur 4 ans 99,4 % contre 93,7 %,P.=0,005 ; HR 0,15, IC à 95 % 0,03–0,68), mais pas chez les femmes obèses (SG sur 4 ans 98,7 % contre 98,9 %,P.=0,438 ; HR 2,51, IC à 95 % 0,23-27,63,P.pour interaction=0,054).
Chez les patients maigres atteints de la maladie HER2+, un taux élevé d'IGF-1 était significativement associé à une meilleure survie globale (P.=0,020). Chez les patients recevant un traitement ciblé sur HER2 (trastuzumab), les taux d'IGF-1 ont interagi avec l'obésité ; chez les patients avec un IMC < 24,0 kg/m2ayant reçu un traitement adjuvant, ceux ayant un IGF-1 plus élevé avaient une SG significativement meilleure que ceux ayant un IGF-1 plus faible (P.<0,001).
Implications sur la pratique
Il s'agit de la plus grande étude à ce jour portant sur la relation entre l'IGF-1 et le cancer du sein HER2+ et la première à signaler une interaction significative entre l'IGF-1, l'IMC et les résultats.
Les conclusions rapportées sont contraires à ce que beaucoup d'entre nous auraient prédit et nécessitent notre attention particulière car ces résultats peuvent influencer les interventions que nous suggérons à certaines patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+.
Notre compréhension fondamentale du facteur de croissance analogue à l’insuline est qu’il est essentiel à la croissance, au développement et au maintien de nombreux tissus du corps humain.1L'IGF-1 est particulièrement important pendant la croissance néonatale et pubertaire et agit en stimulant la prolifération cellulaire et en interrompant la mort cellulaire programmée.2L'IGF-1 revêt une importance particulière dans le développement du tissu mammaire. La liaison de l'IGF-1 à son récepteur (IGF-1R) stimule l'activation des voies de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et de la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK), qui provoquent la prolifération cellulaire. Cependant, il existe une demi-douzaine de protéines liant l'IGF qui modèrent la biodisponibilité et la demi-vie de l'IGF.in vivola majorité de l'IGF se lie à l'IGFBP-3.
La signalisation IGF-1 est impliquée dans 87 % des cancers du sein invasifs.4Depuis plusieurs années, nous nous appuyons sur l’hypothèse d’une interaction entre la voie de signalisation de l’IGF-1, l’insuline et la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. Compte tenu de notre compréhension et de nos hypothèses actuelles, une signalisation accrue de l'IGF devrait conduire à la progression du cancer du sein et à l'invasion métastatique et favoriser la résistance aux thérapies telles que la chimiothérapie et la radiothérapie.4.5Des niveaux élevés d’insuline se lient à certains récepteurs IGF-1 des cellules cancéreuses du sein et stimulent leur prolifération.6Pour cette raison, nous avons encouragé les femmes ayant des antécédents de cancer du sein à réduire leur consommation excessive de glucides, car cela pourrait réduire la production d'insuline. Conformément à cette idée, une augmentation de l’IGF devrait entraîner une diminution de la survie au cancer du sein.7et augmentation de la mortalité toutes causes confondues chez les patients HER2+.8C’était du moins notre raisonnement et notre approche précédents.
Cette étude change cette façon de penser et suggère que le bénéfice d’une réduction de l’IGF-1 ne se produit que chez les femmes en surpoids. Chez les femmes de poids santé, des taux d’IGF-1 plus élevés semblent être associés à un éventuel bénéfice contre la récidive, et les stratégies visant à réduire l’IGF-1 peuvent être contre-productives, du moins chez les femmes atteintes de tumeurs HER2+.
Les régimes à jeun et imitant le jeûne réduisent de manière fiable les niveaux d'IGF-1, et cet effet a été utilisé pour expliquer les avantages de ces régimes pour limiter la croissance du cancer et améliorer la survie. Stefanie de Groot et al ont rapporté dansCommunication naturellePlus tôt cette année, il est apparu que dans un essai randomisé portant sur 131 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif qui suivaient soit un régime de type jeûne, soit leur régime habituel pendant 3 jours avant et pendant la chimiothérapie, ces patientes étaient plus susceptibles d'avoir une réponse complète ou partielle au traitement après le régime de type jeûne, probablement parce qu'elles avaient abaissé leurs taux d'IGF-1.9
Cela nous laisse avec des données apparemment contradictoires. Le jeûne, qui abaisse l'IGF-1, semble être utile pour les patientes atteintes d'un cancer du sein en général, mais des taux d'IGF-1 plus faibles sont associés à un pronostic plus sombre chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif - à moins que les patientes ne soient en surpoids et aient un IMC ≥ 24,0 kg/m2, et des niveaux d'IGF plus faibles sont un avantage possible. Il faut se rappeler qu'il s'agit d'une étude rétrospective et que les associations rapportées ne doivent pas être interprétées comme causales. Il convient de noter qu’il ne s’agit pas du premier rapport différenciant l’effet de l’IGF-1 chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein en fonction de l’IMC. En 2013, Catherine Duggan et al. ont rapporté que des taux élevés d'IGF-1 étaient associés à un risque environ 2 fois plus élevé de mortalité spécifique au cancer du sein chez les participantes ayant un IMC > 25 kg/m.2, mais pas chez les femmes minces. D’autre part, ils ont également constaté que des taux sériques élevés d’IGF-1 et un rapport IGF-1/IGFBP-3 étaient associés à un risque accru de mortalité toutes causes confondues chez les femmes atteintes d’un cancer du sein.8Les participants à l'étude de Duggan n'étaient pas limités par le statut HER2 et leurs résultats suggèrent qu'une classification similaire selon l'IMC pourrait s'appliquer à un plus large éventail de patientes atteintes d'un cancer du sein.
Il est clair que quelque chose d’autre est en jeu dans le sous-groupe de femmes à IMC élevé atteintes d’un cancer du sein HER2+, et peut-être d’autres sous-types de cancer du sein. Les auteurs n'ont proposé aucune théorie pour expliquer leurs résultats.
Si l'on doit se fier à cette étude, pour les patients HER2+, l'évaluation des niveaux d'IGF-1 et de l'IMC est essentielle à nos suggestions thérapeutiques. Chez les femmes obèses ayant des antécédents de cancer du sein HER2+, des taux d'IGF-1 inférieurs à la normale sont préférés, mais chez les femmes de poids santé, des taux d'IGF-1 élevés peuvent être préférés.
Ces résultats peuvent influencer nos recommandations générales de jeûne. Nous pouvons reconsidérer les suggestions diététiques générales que nous avons faites pour influencer les niveaux d’IGF-1. Les régimes riches en protéines animales augmentent les niveaux d’IGF-1, tandis que les régimes pauvres en protéines animales sont associés à une diminution de l’IGF-1. Par conséquent, pour le cancer du sein HER2+, nous pourrions même vouloir affiner les recommandations alimentaires en fonction des niveaux d’IMC et d’IGF-1. Pour les femmes de poids normal, un régime riche en protéines animales, associé à une augmentation de l’IGF, peut être bénéfique par rapport à un régime végétalien qui réduit l’IGF. Pour les femmes en surpoids, la recommandation inverse peut être appropriée.