Papel del factor de crecimiento similar a la insulina 1 en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo

Este artículo es parte de nuestra edición especial de octubre de 2020. Descargue el número completo aquí.

Relación

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. El IGF-1 interactuó con la adiposidad en la predicción del pronóstico en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.Encendido frontal. 2020;10:550.

Borrador

Estudio retrospectivo

Objetivo

Evaluar el valor pronóstico (recurrencia y mortalidad) del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y anomalías metabólicas en mujeres con antecedentes de cáncer de mama HER2+.

Partícipe

Los investigadores analizaron datos de 679 pacientes chinos con cáncer de mama, todos positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+), que fueron tratados en el Hospital Ruijin en Shanghai, China, entre noviembre de 2012 y junio de 2017. Había 299 mujeres cuyos tumores eran receptores de estrógeno (RE) positivos y 380 que tenían tumores ER-negativos. Había 244 mujeres menores de 50 años y 435 mujeres de 50 años o más. Hubo 394 participantes posmenopáusicas y 285 participantes peri/premenopáusicas. Casi todas las mujeres habían recibido quimioterapia previamente (n=606). De las 679 mujeres, 209 tenían síndrome metabólico (SMet) según los criterios de la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) y del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI). El sobrepeso se definió por un índice de masa corporal (IMC) ≥ 24,0 kg/m²que es 1 punto de IMC menos de lo habitual en la mayoría de los estudios en los Estados Unidos.

Parámetros objetivo

Los investigadores calcularon la supervivencia libre de recurrencia (SLR) desde la fecha de la cirugía hasta el primer evento recurrente o muerte por cualquier causa. Los parámetros medidos incluyeron IMC, glucosa en ayunas, IGF-1, proteína de unión a IGF 3 (IGFBP-3), insulina, péptido C, triglicéridos, colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-HDL). Colesterol de lipoproteínas densas (LDL-C). Los investigadores dividieron a los participantes en 2 cohortes según sus niveles altos o bajos de IGF-1.

Debido a que el tamaño del tumor, la afectación de los ganglios linfáticos, el grado histológico, el estado de los receptores hormonales, el índice de proliferación, el subtipo de enriquecimiento intrínseco de HER2 y el uso de terapia anti-HER2 son factores pronósticos conocidos para los cánceres HER2+, los investigadores también rastrearon estos parámetros.

Ideas clave

El nivel medio de IGF-1 de los participantes fue de 160,00 ng/ml y los investigadores utilizaron este punto medio como línea divisoria entre los niveles bajos y altos de IGF-1. IGF-1 alto (PAG<0,001) y IGFBP-3 alta (PAG<0,001) fueron más comunes en mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas. Después de una mediana de seguimiento de 3 años, 52 mujeres experimentaron recurrencia de la enfermedad. Los niveles de IGF-1 no se asociaron con la supervivencia libre de recurrencia (SLR,PAG=0,620) en total (N=679).

Sin embargo, cuando se tuvo en cuenta el IMC, el análisis de RFS mostró una clara asociación entre IGF-1 y RFS; El IMC y el IGF-1 interactuaron en la predicción de la RFS (PAG=0,009). En pacientes no obesos, los niveles altos de IGF-1 se asociaron con una SSR superior a 4 años (91,1 % frente a 85,0 %; HR 0,53; IC del 95 %: 0,27-1,00,PAG=0,049) en comparación con pacientes no obesos con niveles bajos de IGF-1. Por el contrario, en pacientes obesos, el IGF-1 alto se asoció con una SSR alterada a 4 años (88,3 % frente a 95,7 %; HR 3,20, IC 95 % 1,00-10,21,PAG=0,038) en comparación con mujeres con sobrepeso y IGF bajo.

En general, la relación IGF-1/IGFBP-3 fue mucho mayor en los pacientes con recaída que en los pacientes sin recaída (45,14 frente a 40,53,PAG=0,030) independientemente del IMC. En general, los pacientes que recayeron también tuvieron niveles más altos de péptido C (2,24 frente a 2,04,PAG=0,045).

Nuevamente, las únicas variables metabólicas que diferían entre aquellos con recaída y aquellos sin enfermedad fueron la relación IGF-1/IGFBP-3 y la cantidad de péptido C circulante, a menos que los grupos se dividieran por el IMC. presión arterial (PAG<0,001), IGFBP-3 (PAG<0,001), insulina (PAG<0,001), péptido C (PAG=0,001) y el número de componentes del MetS (PAG= 0,033) difirieron significativamente según la expresión de IGF-1, pero no al comparar los grupos recurrente y no recurrente.

Los resultados de supervivencia general y niveles de IGF también se estratificaron según el IMC. El IGF-1 alto tuvo un efecto protector en pacientes no obesos, pero pareció ser un factor de riesgo para aquellos con sobrepeso. Los niveles altos de IGF-1 se asociaron de forma independiente con una mejor supervivencia general (SG) en toda la cohorte (HR 0,26; IC del 95 %: 0,08-0,82,PAG=0,044) y en la población no obesa (n=433; HR 0,15, IC 95% 0,03–0,68,PAG=0,005).

En mujeres obesas con antecedentes de cáncer de mama HER2+, se prefieren niveles de IGF-1 más bajos de lo normal, pero en mujeres con peso saludable, pueden ser preferibles niveles elevados de IGF-1.

El tratamiento con “terapia dirigida” (trastuzumab [Herceptin]) no mejoró significativamente la SG del 96,7 % al 97,7 % (PAG=0,149). Se observó una mejor SG a 4 años en el grupo con IGF-1 alto que en el grupo con IGF-1 bajo (99,2% frente a 95,8%,PAG=0,044). El análisis de subgrupos mostró una interacción modesta pero insignificante entre el IGF-1 y el IMC en la predicción de la SG (PAGpara interacción = 0,054). Los niveles altos de IGF-1 se asociaron con una mejora de la SG en mujeres no obesas (SG a 4 años 99,4% frente a 93,7%,PAG=0,005; HR 0,15; IC del 95 %: 0,03–0,68), pero no en mujeres obesas (SG a 4 años 98,7 % frente a 98,9 %,PAG=0,438; HR 2,51; IC del 95 %: 0,23–27,63;PAGpara interacción = 0,054).

En pacientes delgados con enfermedad HER2+, el IGF-1 alto se asoció significativamente con una mejor supervivencia general (PAG=0,020). En pacientes que recibieron terapia dirigida a HER2 (trastuzumab), los niveles de IGF-1 interactuaron con la obesidad; en pacientes con un IMC < 24,0 kg/m²que recibieron terapia adyuvante, aquellos con IGF-1 más alto tuvieron una SG significativamente mejor que aquellos con IGF-1 más bajo (PAG<0,001).

Implicaciones prácticas

Este es el estudio más grande hasta la fecha que analiza la relación entre el IGF-1 y el cáncer de mama HER2+ y el primero en informar una interacción significativa entre el IGF-1, el IMC y los resultados.

Las conclusiones reportadas son contrarias a lo que muchos de nosotros habríamos predicho y requieren nuestra cuidadosa atención porque estos resultados pueden influir en las intervenciones que sugerimos a algunas pacientes con cáncer de mama HER2+.

Nuestro conocimiento básico del factor de crecimiento similar a la insulina es que es fundamental para el crecimiento, desarrollo y mantenimiento de muchos tejidos del cuerpo humano.¹El IGF-1 es particularmente importante durante el crecimiento neonatal y puberal y actúa estimulando la proliferación celular e interrumpiendo la muerte celular programada.²El IGF-1 es de particular importancia en el desarrollo del tejido mamario. La unión de IGF-1 a su receptor (IGF-1R) estimula la activación de las vías de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que provocan la proliferación celular. Sin embargo, hay media docena de proteínas de unión al IGF que moderan la biodisponibilidad y la vida media del IGF.en vivola mayoría del IGF se une a IGFBP-3.

La señalización de IGF-1 está implicada en el 87% de los cánceres de mama invasivos.⁴Desde hace varios años nos basamos en la hipótesis de que existe una interacción entre la vía de señalización del IGF-1, la insulina y la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico. Dada nuestra comprensión e hipótesis actuales, el aumento de la señalización del IGF debería conducir a la progresión del cáncer de mama y la invasión metastásica y promover la resistencia a terapias como la quimioterapia y la radioterapia.^4.5Los niveles elevados de insulina se unen a ciertos receptores de IGF-1 en las células de cáncer de mama y estimulan la proliferación.⁶Por esta razón, hemos alentado a las mujeres con antecedentes de cáncer de mama a reducir el consumo excesivo de carbohidratos, ya que esto puede reducir la producción de insulina. De acuerdo con esta línea de pensamiento, se espera que un aumento del IGF dé como resultado una disminución en la supervivencia del cáncer de mama.⁷y aumento de la mortalidad por todas las causas en pacientes HER2+.⁸Al menos ese era nuestro razonamiento y enfoque anterior.

Este estudio cambia esa idea y sugiere que el beneficio de reducir el IGF-1 se produce sólo en mujeres con sobrepeso. En mujeres con peso saludable, los niveles más altos de IGF-1 parecen estar asociados con un posible beneficio contra la recurrencia, y las estrategias para reducir el IGF-1 pueden ser contraproducentes, al menos en mujeres con tumores HER2+.

El ayuno y las dietas que imitan el ayuno reducen de manera confiable los niveles de IGF-1, y este efecto se ha utilizado para explicar los beneficios de estas dietas para limitar el crecimiento del cáncer y mejorar la supervivencia. Stefanie de Groot et al informaron encomunicación de la naturalezaA principios de este año, surgió que en un ensayo aleatorio de 131 pacientes con cáncer de mama HER2 negativo que siguieron una dieta similar al ayuno o su dieta regular durante 3 días antes y durante la quimioterapia, estos pacientes tenían más probabilidades de tener una respuesta completa o parcial al tratamiento después de la dieta similar al ayuno, presumiblemente porque habían reducido sus niveles de IGF-1.⁹

Esto nos deja con datos aparentemente contradictorios. El ayuno, que reduce el IGF-1, parece ser útil para los pacientes con cáncer de mama en general, pero los niveles más bajos de IGF-1 se asocian con un peor pronóstico en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, a menos que las pacientes tengan sobrepeso y un IMC ≥ 24,0 kg/m.², y luego niveles más bajos de IGF son un posible beneficio. Debemos recordar que este fue un estudio retrospectivo y las asociaciones reportadas no deben interpretarse como causales. Cabe señalar que este no es el primer informe que diferencia el efecto del IGF-1 en mujeres con antecedentes de cáncer de mama según el IMC. En 2013, Catherine Duggan et al informaron que los niveles elevados de IGF-1 se asociaban con un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de mortalidad específica por cáncer de mama en participantes con un IMC >25 kg/m.², pero no en mujeres delgadas. Por otro lado, también encontraron que los niveles elevados de IGF-1 en suero y la relación IGF-1/IGFBP-3 se asociaban con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en mujeres con cáncer de mama.⁸Los participantes del estudio de Duggan no estaban limitados por el estado de HER2 y sus resultados sugieren que una clasificación similar según el IMC podría aplicarse a una gama más amplia de pacientes con cáncer de mama.

Es evidente que algo más está en juego en el subgrupo de mujeres con IMC alto con cáncer de mama HER2+, y posiblemente con otros subtipos de cáncer de mama. Los autores no ofrecieron ninguna teoría para explicar sus resultados.

Si se puede confiar en este estudio, para los pacientes HER2+, la evaluación tanto de los niveles de IGF-1 como del IMC es fundamental para nuestras sugerencias terapéuticas. En mujeres obesas con antecedentes de cáncer de mama HER2+, se prefieren niveles de IGF-1 más bajos de lo normal, pero en mujeres con peso saludable, pueden ser preferibles niveles elevados de IGF-1.

Estos hallazgos pueden influir en nuestras recomendaciones generales de ayuno. Podemos reconsiderar las sugerencias dietéticas generales que hemos hecho para influir en los niveles de IGF-1. Las dietas ricas en proteína animal aumentan los niveles de IGF-1, mientras que las dietas bajas en proteína animal se asocian con una disminución del IGF-1. Por lo tanto, para el cáncer de mama HER2+, es posible que incluso queramos ajustar las recomendaciones dietéticas en función del IMC y los niveles de IGF-1. Para las mujeres con peso normal, una dieta rica en proteínas animales, asociada con un aumento del IGF, puede ser beneficiosa en comparación con una dieta vegana que reduce el IGF. Para las mujeres con sobrepeso, la recomendación inversa puede ser apropiada.