دور عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 في مرضى سرطان الثدي الإيجابي HER2

هذه المقالة جزء من عددنا الخاص لشهر أكتوبر 2020. قم بتنزيل العدد الكامل هنا.

العلاقة

تونغ واي، وو جي، وهوانغ أو، وآخرون. تفاعل IGF-1 مع السمنة في التنبؤ بالتشخيص لدى مرضى سرطان الثدي الإيجابي HER2.الجبهة أونك. 2020;10:550.

مسودة

دراسة بأثر رجعي

موضوعي

لتقييم القيمة النذير (التكرار والوفيات) لعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) والتشوهات الأيضية لدى النساء اللاتي لديهن تاريخ من الإصابة بسرطان الثدي HER2+

مشارك

قام الباحثون بتحليل بيانات من 679 مريضًا بسرطان الثدي الصيني، جميعهم إيجابيون لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2+)، الذين عولجوا في مستشفى رويجين في شنغهاي، الصين، بين نوفمبر 2012 ويونيو 2017. كان هناك 299 امرأة كانت أورامهن مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) إيجابية و380 مصابات بأورام سلبية ER. كان هناك 244 امرأة تحت سن 50 عامًا و435 امرأة بعمر 50 عامًا أو أكثر. كان هناك 394 مشاركة بعد انقطاع الطمث و285 مشاركة في فترة ما قبل انقطاع الطمث. كانت جميع النساء تقريبًا قد تلقين سابقًا علاجًا كيميائيًا (العدد = 606). من بين 679 امرأة، كان لدى 209 امرأة متلازمة التمثيل الغذائي (MetS) وفقًا لمعايير جمعية القلب الأمريكية (AHA) والمعهد الوطني للقلب والرئة والدم (NHLBI). تم تعريف الوزن الزائد من خلال مؤشر كتلة الجسم (BMI) ≥ 24.0 كجم / م²وهو أقل بنقطة واحدة من مؤشر كتلة الجسم عن المعتاد في معظم الدراسات في الولايات المتحدة.

المعلمات المستهدفة

قام الباحثون بحساب البقاء على قيد الحياة بدون تكرار (RFS) من تاريخ الجراحة إلى أول حدث متكرر أو الوفاة لأي سبب. شملت المعلمات المقاسة مؤشر كتلة الجسم، وجلوكوز الصيام، وIGF-1، وبروتين ربط IGF 3 (IGFBP-3)، والأنسولين، والببتيد C، والدهون الثلاثية، والكوليسترول الكلي (TC)، وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (HDL-C). كوليسترول البروتين الدهني الكثيف (LDL-C). قام الباحثون بتقسيم المشاركين إلى مجموعتين بناءً على مستويات IGF-1 العالية أو المنخفضة.

نظرًا لأن حجم الورم، وتورط العقدة الليمفاوية، والدرجة النسيجية، وحالة مستقبل الهرمون، ومؤشر الانتشار، والنوع الفرعي المخصب لـ HER2، واستخدام العلاج المضاد لـ HER2، هي عوامل إنذار معروفة لسرطانات HER2+، فقد تتبع الباحثون أيضًا هذه المعلمات.

رؤى رئيسية

كان متوسط ​​مستوى IGF-1 لدى المشاركين 160.00 نانوغرام/مل، واستخدم الباحثون نقطة المنتصف هذه كخط فاصل بين مستويات IGF-1 المنخفضة والعالية. ارتفاع IGF-1 (ص<0.001) وارتفاع IGFBP-3 (ص<0.001) كانت أكثر شيوعا في النساء قبل انقطاع الطمث وفترة انقطاع الطمث. وبعد متابعة متوسطة مدتها 3 سنوات، عانت 52 امرأة من تكرار المرض. لم ترتبط مستويات IGF-1 بالبقاء على قيد الحياة بدون تكرار (RFS،ص= 0.620) في المجموع (العدد = 679).

ومع ذلك، عندما تم أخذ مؤشر كتلة الجسم في الاعتبار، أظهر تحليل RFS وجود علاقة واضحة بين IGF-1 وRFS؛ تفاعل مؤشر كتلة الجسم وIGF-1 في التنبؤ بـ RFS (ص=0.009). في المرضى غير المصابين بالسمنة، ارتبطت مستويات IGF-1 المرتفعة مع RFS متفوق لمدة 4 سنوات (91.1٪ مقابل 85.0٪؛ معدل ضربات القلب 0.53، 95٪ CI 0.27-1.00،ص=0.049) مقارنة بالمرضى غير المصابين بالسمنة والذين لديهم مستويات منخفضة من IGF-1. في المقابل، في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، ارتبط ارتفاع IGF-1 بضعف RFS لمدة 4 سنوات (88.3٪ مقابل 95.7٪؛ معدل ضربات القلب 3.20، 95٪ CI 1.00-10.21،ص=0.038) مقارنة بالنساء ذوات الوزن الزائد مع انخفاض IGF.

بشكل عام، كانت نسبة IGF-1/IGFBP-3 أعلى بكثير في مرضى الانتكاس عنها في المرضى الذين لا يعانون من انتكاسة (45.14 مقابل 40.53،ص=0.030) بغض النظر عن مؤشر كتلة الجسم. بشكل عام، كان لدى المرضى المنتكسين أيضًا مستويات أعلى من الببتيد C (2.24 مقابل 2.04،ص=0.045).

مرة أخرى، كانت المتغيرات الأيضية الوحيدة التي اختلفت بين أولئك الذين يعانون من الانتكاس وأولئك الذين لا يعانون من المرض هي نسبة IGF-1/IGFBP-3 وكمية الببتيد C المنتشرة، ما لم يتم تقسيم المجموعات على مؤشر كتلة الجسم. ضغط الدم (ص<0.001)، IGFBP-3 (ص<0.001)، الأنسولين (ص<0.001)، الببتيد سي (ص=0.001) وعدد مكونات MetS (ص= 0.033) اختلف بشكل كبير حسب تعبير IGF-1، ولكن ليس عند مقارنة المجموعات المتكررة وغير المتكررة.

تم أيضًا تصنيف نتائج البقاء الإجمالي ومستويات IGF حسب مؤشر كتلة الجسم. كان ارتفاع IGF-1 وقائيًا لدى المرضى غير المصابين بالسمنة ولكن يبدو أنه عامل خطر بالنسبة لأولئك الذين يعانون من زيادة الوزن. ارتبطت مستويات IGF-1 المرتفعة بشكل مستقل مع بقاء إجمالي أفضل (OS) في المجموعة بأكملها (HR 0.26، 95٪ CI 0.08-0.82،ص= 0.044) وفي السكان غير المصابين بالسمنة (العدد = 433؛ معدل المخاطر 0.15، فاصل الثقة 95% 0.03-0.68،ص= 0.005).

في النساء البدينات اللاتي لديهن تاريخ من الإصابة بسرطان الثدي HER2+، يُفضل أن تكون مستويات IGF-1 أقل من الطبيعي، ولكن في النساء ذوات الوزن الصحي، قد تكون مستويات IGF-1 المرتفعة مفضلة.

العلاج باستخدام "العلاج الموجه" (تراستوزوماب [هيرسبتين]) لم يحسن نظام التشغيل بشكل ملحوظ من 96.7% إلى 97.7% (ص=0.149). وقد لوحظ وجود نظام تشغيل أفضل لمدة 4 سنوات في المجموعة ذات معدل IGF-1 المرتفع مقارنةً بالمجموعة ذات معدل IGF-1 المنخفض (99.2% مقابل 95.8%،ص=0.044). أظهر تحليل المجموعة الفرعية تفاعلًا متواضعًا ولكن غير مهم بين IGF-1 ومؤشر كتلة الجسم في التنبؤ بنظام التشغيل (صللتفاعل = 0.054). ارتبطت مستويات IGF-1 المرتفعة بتحسن نظام التشغيل لدى النساء غير البدينات (نظام التشغيل لمدة 4 سنوات 99.4% مقابل 93.7%،ص=0.005؛ معدل ضربات القلب 0.15، 95٪ CI 0.03-0.68)، ولكن ليس عند النساء البدينات (4 سنوات OS 98.7٪ مقابل 98.9٪،ص=0.438؛ معدل ضربات القلب 2.51، 95% CI 0.23-27.63،صللتفاعل = 0.054).

في المرضى النحيفين المصابين بمرض HER2+، ارتبط ارتفاع IGF-1 بشكل كبير بتحسن البقاء على قيد الحياة بشكل عام (ص=0.020). في المرضى الذين يتلقون العلاج الذي يستهدف HER2 (تراستوزوماب)، تفاعلت مستويات IGF-1 مع السمنة؛ في المرضى الذين لديهم مؤشر كتلة الجسم أقل من 24.0 كجم/م2²الذين تلقوا علاجًا مساعدًا، كان أولئك الذين لديهم مستوى IGF-1 أعلى لديهم نظام تشغيل أفضل بكثير من أولئك الذين لديهم انخفاض IGF-1 (ص<0.001).

آثار الممارسة

هذه هي أكبر دراسة حتى الآن تبحث في العلاقة بين IGF-1 وسرطان الثدي HER2+ والأولى التي أبلغت عن تفاعل كبير بين IGF-1 ومؤشر كتلة الجسم والنتائج.

تتعارض الاستنتاجات المبلغ عنها مع ما توقعه الكثير منا وتتطلب اهتمامنا الدقيق لأن هذه النتائج قد تؤثر على التدخلات التي نقترحها على بعض مرضى سرطان الثدي HER2+.

إن فهمنا الأساسي لعامل النمو الشبيه بالأنسولين هو أنه ضروري لنمو وتطور وصيانة العديد من الأنسجة في جسم الإنسان.¹يعتبر IGF-1 مهمًا بشكل خاص أثناء نمو الأطفال حديثي الولادة والبلوغ ويعمل عن طريق تحفيز تكاثر الخلايا ووقف موت الخلايا المبرمج.²IGF-1 له أهمية خاصة في تطور أنسجة الثدي. يحفز ارتباط IGF-1 بمستقبله (IGF-1R) تنشيط مسارات فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K) ومسارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، والتي تسبب تكاثر الخلايا. ومع ذلك، هناك ستة بروتينات مرتبطة بـ IGF تعمل على تخفيف التوافر الحيوي ونصف عمر IGFفي الجسم الحيترتبط غالبية IGF بـ IGFBP-3.

تشارك إشارات IGF-1 في 87% من حالات سرطان الثدي الغازية.⁴لقد اعتمدنا لعدة سنوات على فرضية مفادها أن هناك تفاعلًا بين مسار إشارات IGF-1 والأنسولين وعائلة مستقبلات عامل نمو البشرة. نظرًا لفهمنا وفرضيتنا الحالية، فإن زيادة إشارات IGF يجب أن تؤدي إلى تطور سرطان الثدي والغزو النقيلي وتعزيز مقاومة العلاجات مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي.^4.5ترتبط مستويات الأنسولين المرتفعة بمستقبلات IGF-1 معينة على خلايا سرطان الثدي وتحفز الانتشار.⁶ولهذا السبب، قمنا بتشجيع النساء اللاتي لديهن تاريخ من الإصابة بسرطان الثدي على تقليل الاستهلاك المفرط للكربوهيدرات لأن ذلك قد يقلل من إنتاج الأنسولين. وتمشيا مع هذا الخط من التفكير، من المتوقع أن تؤدي الزيادة في IGF إلى انخفاض في معدل البقاء على قيد الحياة من سرطان الثدي⁷وزيادة الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب لدى مرضى HER2+.⁸على الأقل كان هذا هو منطقنا ونهجنا السابق.

تغير هذه الدراسة هذا التفكير وتشير إلى أن الاستفادة من خفض IGF-1 تحدث فقط عند النساء ذوات الوزن الزائد. في النساء ذوات الوزن الصحي، يبدو أن ارتفاع مستويات IGF-1 يرتبط بفائدة محتملة ضد تكرار المرض، وقد تؤدي استراتيجيات خفض IGF-1 إلى نتائج عكسية، على الأقل عند النساء المصابات بأورام HER2+.

تعمل الأنظمة الغذائية التي تعتمد على الصيام وتقليد الصيام على تقليل مستويات IGF-1 بشكل موثوق، وقد تم استخدام هذا التأثير لشرح فوائد هذه الأنظمة الغذائية في الحد من نمو السرطان وتحسين البقاء على قيد الحياة. ذكرت ستيفاني دي جروت وآخرون فيالتواصل مع الطبيعةفي وقت سابق من هذا العام، تبين أنه في تجربة عشوائية أجريت على 131 مريضة بسرطان الثدي سلبي HER2 واتبعن إما نظامًا غذائيًا شبيهًا بالصيام أو نظامًا غذائيًا منتظمًا لمدة 3 أيام قبل وأثناء العلاج الكيميائي، كان هؤلاء المرضى أكثر عرضة للاستجابة الكاملة أو الجزئية للعلاج بعد اتباع نظام غذائي شبيه بالصيام، ربما لأنهم خفضوا مستويات IGF-1 لديهم.⁹

وهذا يتركنا مع بيانات تبدو متناقضة. يبدو أن الصيام، الذي يخفض IGF-1، مفيد لمرضى سرطان الثدي بشكل عام، ولكن انخفاض مستويات IGF-1 يرتبط بتشخيص أسوأ لدى النساء المصابات بسرطان الثدي الإيجابي HER2 - إلا إذا كان المرضى يعانون من زيادة الوزن ولديهم مؤشر كتلة الجسم ≥ 24.0 كجم / م²، ومن ثم فإن انخفاض مستويات IGF يعد فائدة محتملة. يجب أن نتذكر أن هذه كانت دراسة بأثر رجعي ولا ينبغي تفسير الارتباطات المبلغ عنها على أنها سببية. يجب أن نلاحظ أن هذا ليس التقرير الأول الذي يفرق بين تأثير IGF-1 لدى النساء اللاتي لديهن تاريخ من الإصابة بسرطان الثدي بناءً على مؤشر كتلة الجسم. في عام 2013، ذكرت كاثرين دوجان وآخرون أن المستويات المرتفعة من IGF-1 ارتبطت بارتفاع خطر الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 2 أضعاف تقريبًا لدى المشاركين الذين لديهم مؤشر كتلة الجسم أكبر من 25 كجم/م2.²ولكن ليس في النساء النحيفات. من ناحية أخرى، وجدوا أيضًا أن ارتفاع مستويات IGF-1 في المصل ونسبة IGF-1/IGFBP-3 ارتبطت بزيادة خطر الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب لدى النساء المصابات بسرطان الثدي.⁸لم يكن المشاركون في دراسة دوغان مقيدين بحالة HER2، وتشير نتائجهم إلى أن تصنيفًا مشابهًا حسب مؤشر كتلة الجسم يمكن أن ينطبق على نطاق أوسع من مرضى سرطان الثدي.

من الواضح أن هناك شيئًا آخر يلعب دورًا في المجموعة الفرعية ذات مؤشر كتلة الجسم المرتفع من النساء المصابات بسرطان الثدي HER2+، وربما أنواع فرعية أخرى من سرطان الثدي. ولم يقدم المؤلفون أي نظرية لشرح نتائجهم.

إذا كان يجب الاعتماد على هذه الدراسة، بالنسبة لمرضى HER2+، فإن تقييم كل من مستويات IGF-1 ومؤشر كتلة الجسم أمر بالغ الأهمية لاقتراحاتنا العلاجية. في النساء البدينات اللاتي لديهن تاريخ من الإصابة بسرطان الثدي HER2+، يُفضل أن تكون مستويات IGF-1 أقل من الطبيعي، ولكن في النساء ذوات الوزن الصحي، قد تكون مستويات IGF-1 المرتفعة مفضلة.

قد تؤثر هذه النتائج على توصياتنا العامة بشأن الصيام. يمكننا إعادة النظر في الاقتراحات الغذائية العامة التي قدمناها للتأثير على مستويات IGF-1. تزيد الأنظمة الغذائية التي تحتوي على نسبة عالية من البروتين الحيواني من مستويات IGF-1، بينما ترتبط الأنظمة الغذائية المنخفضة في البروتين الحيواني بانخفاض مستويات IGF-1. لذلك، بالنسبة لسرطان الثدي HER2+، قد نرغب أيضًا في تحسين التوصيات الغذائية بناءً على مستويات مؤشر كتلة الجسم وIGF-1. بالنسبة للنساء ذوات الوزن الطبيعي، قد يكون اتباع نظام غذائي غني بالبروتين الحيواني، المرتبط بزيادة IGF، مفيدًا مقارنة بالنظام الغذائي النباتي الذي يخفض IGF. بالنسبة للنساء ذوات الوزن الزائد، قد تكون التوصية العكسية مناسبة.