Probiotiká a ich imunologické účinky na cirhózu pečene

Tento článok je súčasťou nášho špeciálneho vydania z mája 2021. Stiahnite si celé číslo tu.

Vzťah

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, a kol. Dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia probiotíkLactobacillus caseiShirota u pacientov so stabilnou cirhózou.Živiny. 2020; 12 (6): 1651.

Cieľ štúdie

Ak chcete zistiť, či probiotikáLactobacillus caseiShirota (LcS) má pozitívny vplyv na funkciu neutrofilov a mieru infekcií u pacientov s cirhózou pečene v porovnaní s placebom

Návrh

Dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia v 2 nemocniciach v Spojenom kráľovstve

Účastník

Vyšetrovatelia vyšetrili 110 pacientov a zaradili 92 pacientov s cirhózou akejkoľvek etiológie v 2 nemocniciach. Títo pacienti mali relevantné klinické nálezy v súlade s diagnózou cirhózy a Child-Pugh skóre menej ako 10. Pacienti boli vo veku 18 až 78 rokov a pred skríningom sa zdržali konzumácie alkoholu 2 týždne. Boli náhodne pridelení (1:1) buď do intervenčnej skupiny alebo skupiny s placebom, stratifikovanej podľa etiológie alkoholickej a nealkoholickej cirhózy.

Kritériá vylúčenia zahŕňali:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Hodnotené parametre štúdie

Pacienti v intervenčnej skupine dostali 65 ml fľašu nápoja LcS obsahujúceho 6,5 miliardy baktérií tvoriacich kolónie (CFU) (Yakult Europe), ktoré mali užívať trikrát denne počas 6 mesiacov. Skupina s placebom dostala podobne vyzerajúci a chutiaci nápoj, ktorý neobsahoval baktérie. Pacienti dostávali 45 fliaš každé 2 týždne s prázdnymi, použitými fľašami ako mierou poddajnosti. Výskumníci zaznamenali klinické referenčné hodnoty vrátane krvných a biochemických testov pri skríningu v dňoch 0 a 14 a mesiacoch 1, 3 a 6. Analyty relevantné pre črevnú hyperpermeabilitu zbierali v mesiacoch 0, 1 a 6.

Primárne ukazovatele výsledku

Jedným z primárnych cieľov v tejto štúdii bola zmena funkcie neutrofilov. Výskumníci to hodnotili pomocou metód izolácie a koinkubácie na meranie produkcie reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a prevalencie fagocytózy. Ďalší primárny koncový ukazovateľ zahŕňal výskyt infekcií hodnotený rutinným klinickým biochemickým vyšetrením krvi.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali plazmatickú koncentráciu cytokínového profilu v rôznych intervaloch až do ukončenia po 6 mesiacoch. Výskumníci hodnotili črevnú hyperpermeabilitu pomocou pomeru laktulóza-ramnóza v moči, koncentrácií venózneho endotoxínu a identifikácie bakteriálnej DNA pomocou testovania polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Konečným sekundárnym výstupom bolo hodnotenie kvality života, ktoré sa uskutočnilo pomocou štandardizovaného nástroja SF-36.

Kľúčové poznatky

Celkovo neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo funkcii neutrofilov medzi intervenčnou a placebovou skupinou. U pacientov s atypickou funkciou neutrofilov na začiatku viedla 6-mesačná liečba LcS k významne vyššiemu výsledku produkcie ROS v porovnaní s placebom [1403(1214-1821) oproti 1168,00(1014-1266),P=0,02]. To naznačuje zlepšenú funkciu neutrofilov v tejto podskupine.

Na konci štúdie neboli medzi randomizovanými skupinami zaznamenané žiadne významné zmeny v infekčných epizódach. Črevná hyperpermeabilita bola v oboch skupinách tiež v normálnom rozmedzí, pričom pozitivita bakteriálnej DNA bola 10,1 % (placebo skupina) a 8,1 % (LcS skupina).

Najdôležitejším výsledkom je pozitívna zmena cytokínového profilu u všetkých účastníkov v skupine LcS štúdie.

Výsledky s plazmatickými koncentráciami cytokínov sa významne nelíšili pre veľkú väčšinu špecifických cytokínov skúmaných v štúdii. Zistilo sa, že LcS zvyšuje priemerný plazmatický interleukín 1 beta (IL1B;P= 0,04) a monocytový chemotaktický proteín-1 (MCP-1;P=0,04) koncentrácia v alkoholickej podskupine. Ďalšie pozorovania odhalili zníženú koncentráciu interleukínu 17A (IL17A) v nealkoholickej kohorte (P= 0,02). Hladiny zápalového proteínu-1 beta (MIP-1p) makrofágov boli znížené počas LcS v 6-mesačných intervaloch (P=0,04).

Skóre 36-položkového Short Form Health Survey (SF-36) hodnotiace kvalitu života nepreukázalo žiadne významné rozdiely medzi týmito dvoma ramenami štúdie.

Praktické dôsledky

V neustále sa vyvíjajúcom prostredí chápania úlohy ľudského črevného mikrobiómu sa významná časť klinického a vedeckého dialógu obrátila na úlohu, ktorú zohrávajú črevá a imunitný systém.¹Tento dialóg sa rozširuje na fyziologické mechanizmy chronickej konzumácie alkoholu a účinky, ktoré má na črevný mikrobióm. To zase prináša množstvo dôkazov, ktoré objasňujú mechanizmy, ako zmenená flóra prispieva k ochoreniu pečene súvisiacemu s alkoholom.²

Vzhľadom na to, že pri cirhóze pečene bola pozorovaná nerovnováha v črevnom mikrobióme, postup tejto štúdie je logický a zaujímavý. Tejto logike teraz odporuje iná línia myslenia, ktorá predpokladá, že črevná dysbióza môže súvisieť s alkoholickým ochorením pečene. Zdravie črevného mikrobiómu je kritické, pretože dysbióza vedie k črevnému zápalu a poškodeniu pečene a následná obnova mikroflóry pomocou prístupov, ako je podpora množstva komenzálnych baktérií, by mohla byť prospešná na zlepšenie progresie ochorenia.³

Výskumníci v tejto štúdii sa snažia ďalej určiť, či LcS môže ovplyvniť imunitnú funkciu, aby v konečnom dôsledku poskytla terapeutický prínos z použitia probiotík u pacientov s cirhózou, alkoholických aj nealkoholických. Toto bolo motivované predchádzajúcimi dôkazmi o LcS v menšej štúdii naznačujúcej pozitívnu koreláciu.⁴Aj keď štúdia dospela k záveru, že špecifický mechanizmus účinku, aktivácia neutrofilov, nie je výrazne ovplyvnený, je dôležité poznamenať, že podskupina účastníkov bola pozitívne ovplyvnená. U tých, ktorí mali základnú aktivitu neutrofilov pod normálnou hodnotou, sa táto aktivita zlepšila na normálnejšie a očakávané úrovne. To je v súlade s otvorenou pilotnou štúdiou uvedenou vyššie.⁴Neboli pozorované žiadne vedľajšie účinky a nedošlo k zvýšeniu infekcií u všetkých 92 účastníkov, čo podporuje bezpečnosť LcS v tejto skupine pacientov.

Najdôležitejším výsledkom je pozitívna zmena cytokínového profilu u všetkých účastníkov v skupine LcS štúdie. To naznačuje, že obnovenie zdravia čriev spôsobuje downreguláciu zápalových cytokínov; Zdá sa však, že mechanizmus účinku je nezávislý od faktorov súvisiacich s intestinálnou hyperpermeabilitou. To vyvoláva ďalšie otázky pre možné štúdie v budúcnosti.

Ďalšie otázky z oblasti klinickej praxe aj dizajnu štúdia prinášajú do popredia množstvo doplňujúcich otázok. Vyrábajú sa všetky probiotiká rovnakej kvality a ovplyvňuje to výsledky? Klinickí lekári navrhnú, že výsledky ich pacientov sú dôkazom tohto konceptu a že je potrebné zvážiť renomované zdroje terapeutických probiotík. Po druhé, mala by sa zvážiť singularita alebo diverzita probiotických druhov, pretože čoraz viac dôkazov naznačuje, že diverzita črevných mikrobiómov koreluje so zlepšenými zdravotnými výsledkami.⁵Na tento účel by sa mali zvážiť metódy mapovania gastrointestinálneho (GI) biomu, kultivácia stolice a iné objektívne hodnotenia črevného mikrobiómu. Nakoniec sa pri výbere terapeutických probiotík a ich schopnosti dodať požadované CFU musí brať do úvahy účinok závislý od dávky. Klinické pozorovania a prípadové štúdie naznačujú, že intervencie s vyšším CFU korelujú so zlepšenými výsledkami; Existujú však jasné preventívne opatrenia a kontraindikácie a prístup „viac, tým lepšie“ má svoje riziká a obmedzenia.⁶V tomto ohľade sa kritickým nástrojom stáva aj mapovanie GI.

Lekári majú niekoľko nových vedeckých poznatkov a klinických zistení, ktoré musia vyvážiť pri zavádzaní probiotík a obnove črevnej mikroflóry. Medzi výhody jednoznačne patrí, ale nie sú obmedzené na, zlepšenie zdravia pečene a imunitnej funkcie.