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Este artigo faz parte de nossa edição especial de maio de 2021. Baixe a edição completa aqui.
Relação
Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de probióticosLactobacillus caseiShirota em pacientes com cirrose estável.Nutrientes. 2020;12(6):1651.
Objetivo do estudo
Para determinar se probióticoLactobacillus caseiShirota (LcS) tem um efeito positivo na função dos neutrófilos e nas taxas de infecção em pacientes com cirrose hepática em comparação com o placebo
Rascunho
Um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 2 hospitais no Reino Unido
Participante
Os investigadores examinaram 110 pacientes e incluíram 92 com cirrose de qualquer etiologia em 2 hospitais. Esses pacientes apresentavam achados clínicos relevantes consistentes com um diagnóstico de cirrose e um escore de Child-Pugh inferior a 10. Os pacientes tinham entre 18 e 78 anos de idade e se abstiveram de consumo de álcool por 2 semanas antes da triagem. Eles foram designados aleatoriamente (1:1) para o grupo intervenção ou placebo, estratificados por etiologia de cirrose alcoólica e não alcoólica.
Os critérios de exclusão incluíram:
- Child-Pugh-Score >10
- Aktive Infektion
- Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
- Magen-Darm-Blutung
- Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
- Einsatz von Protonenpumpenhemmern
- Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
- Kreatinin >150 mmol/l
- Hepatische Enzephalopathie II-IV
- Pankreatitis
- Organversagen
- Leberkrebs
- Schwangerschaft
Parâmetros do estudo avaliados
Os pacientes do grupo de intervenção receberam um frasco de 65 mL de uma bebida LcS contendo 6,5 bilhões de unidades formadoras de colônias (UFC) de bactérias (Yakult Europe) para serem tomadas três vezes ao dia durante 6 meses. O grupo placebo recebeu uma bebida de aparência e sabor semelhantes, que não continha bactérias. Os pacientes receberam 45 frascos a cada 2 semanas, com frascos vazios e usados como medida de adesão. Os investigadores registraram parâmetros clínicos, incluindo exames de sangue e bioquímicos na triagem, nos dias 0 e 14, e nos meses 1, 3 e 6. Eles coletaram analitos relevantes para a hiperpermeabilidade intestinal nos meses 0, 1 e 6.
Medidas de resultados primários
Um dos desfechos primários neste estudo foi a alteração na função dos neutrófilos. Os investigadores avaliaram isto utilizando métodos de isolamento e coincubação para medir a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e a prevalência de fagocitose. O objetivo primário adicional incluiu a ocorrência de infecções avaliadas por análises clínicas sanguíneas de rotina.
Os desfechos secundários incluíram a concentração do perfil de citocinas plasmáticas em vários intervalos até a conclusão em 6 meses. Os pesquisadores avaliaram a hiperpermeabilidade intestinal usando a relação lactulose-ramnose urinária, concentrações de endotoxina venosa e identificação de DNA bacteriano usando testes de reação em cadeia da polimerase (PCR). O desfecho secundário final foi a avaliação da qualidade de vida, realizada por meio da ferramenta padronizada SF-36.
Principais insights
No geral, não foram observadas diferenças significativas na função dos neutrófilos entre os grupos de intervenção e placebo. Em pacientes com função neutrofílica atípica no início do estudo, 6 meses de tratamento com LcS resultaram em um resultado significativamente maior de produção de ERO em comparação com o braço placebo [1403(1214-1821) versus 1168,00(1014-1266),P=0,02]. Isto sugere função melhorada dos neutrófilos neste subgrupo.
Não foram observadas alterações significativas nos episódios infecciosos entre os grupos randomizados no final do estudo. A hiperpermeabilidade intestinal também esteve dentro da normalidade em ambos os grupos, com positividade para DNA bacteriano de 10,1% (grupo placebo) e 8,1% (grupo LcS).
O resultado mais importante é uma mudança positiva no perfil de citocinas em todos os participantes do grupo LcS do estudo.
Os resultados com concentrações plasmáticas de citocinas não foram significativamente diferentes para a grande maioria das citocinas específicas examinadas no estudo. Observou-se que o LcS aumenta a média da interleucina 1 beta plasmática (IL1B;P= 0,04) e proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1;P=0,04) concentração no subgrupo alcoólatra. Observações adicionais revelaram uma concentração diminuída de interleucina 17A (IL17A) na coorte não alcoólica (P=0,02). Os níveis de proteína inflamatória 1 beta de macrófagos (MIP-1β) diminuíram ao longo do LcS em intervalos de 6 meses (P=0,04).
As pontuações do Short Form Health Survey (SF-36) de 36 itens que avaliam a qualidade de vida não mostraram diferenças significativas entre os dois braços do estudo.
Implicações práticas
No cenário em constante evolução da compreensão do papel do microbioma intestinal humano, uma parte significativa do diálogo clínico e científico voltou-se para o papel desempenhado entre o intestino e o sistema imunitário.1Este diálogo estende-se aos mecanismos fisiológicos do consumo crónico de álcool e aos efeitos que este tem no microbioma intestinal. Isto, por sua vez, apresenta um conjunto de evidências que elucidam os mecanismos de como a flora alterada contribui para doenças hepáticas relacionadas ao álcool.2
Dado que foi observado um desequilíbrio no microbioma intestinal na cirrose hepática, a progressão deste estudo é lógica e intrigante. Esta lógica é agora contrariada por outra linha de pensamento que postula que a disbiose intestinal pode estar ligada à doença hepática alcoólica. A saúde do microbioma intestinal é crítica, uma vez que a disbiose leva à inflamação intestinal e danos no fígado, e a subsequente restauração da microbiota com abordagens como a promoção da abundância de bactérias comensais pode ser benéfica para melhorar a progressão da doença.3
Os pesquisadores neste estudo procuram determinar se o LcS pode influenciar a função imunológica para, em última análise, fornecer benefícios terapêuticos do uso de probióticos em pacientes com cirrose, tanto alcoólica quanto não alcoólica. Isto foi motivado por evidências anteriores sobre LcS num estudo menor, sugerindo uma correlação positiva.4Embora o estudo conclua que um mecanismo de acção específico, a activação de neutrófilos, não é visivelmente afectado, é importante notar que um subconjunto de participantes foi afectado positivamente. Naqueles que tinham atividade basal de neutrófilos abaixo do normal, essa atividade melhorou para níveis mais normais e esperados. Isto é consistente com o estudo piloto aberto mencionado acima.4Não foram observados efeitos colaterais e não houve aumento de infecções em todos os 92 participantes, apoiando a segurança do LcS neste grupo de pacientes.
O resultado mais importante é uma mudança positiva no perfil de citocinas em todos os participantes do grupo LcS do estudo. Isto sugere que restaurar a saúde intestinal causa uma regulação negativa das citocinas inflamatórias; Contudo, o mecanismo de ação parece ser independente de fatores relacionados à hiperpermeabilidade intestinal. Isso levanta novas questões para possíveis estudos no futuro.
Outras questões, tanto na área da prática clínica quanto no desenho do estudo, trazem uma série de questões adicionais à tona. Todos os probióticos são produzidos com a mesma qualidade e isso afeta os resultados? Os médicos sugerirão que os resultados dos seus pacientes são uma evidência deste conceito e que fontes confiáveis de probióticos terapêuticos precisam ser consideradas. Em segundo lugar, a singularidade ou diversidade das espécies probióticas deve ser considerada, uma vez que cada vez mais evidências sugerem que a diversidade do microbioma intestinal está correlacionada com melhores resultados de saúde.5Para este fim, devem ser considerados métodos de mapeamento do bioma gastrointestinal (GI), cultura de fezes e outras avaliações objetivas do microbioma intestinal. Finalmente, o efeito dependente da dose deve ser levado em consideração ao selecionar probióticos terapêuticos e sua capacidade de fornecer a UFC desejada. Observações clínicas e estudos de caso sugerem que intervenções com UFC mais elevadas se correlacionam com melhores resultados; No entanto, existem precauções e contra-indicações claras, e a abordagem “mais é melhor” tem os seus riscos e limitações.6O mapeamento GI também se torna uma ferramenta crítica neste sentido.
Os médicos têm várias descobertas científicas e clínicas emergentes que devem equilibrar ao implementar probióticos e restaurar a microbiota intestinal. Os benefícios incluem claramente, mas não estão limitados a, melhoria da saúde do fígado e da função imunológica.