Probiotyki i ich wpływ immunologiczny na marskość wątroby

Ten artykuł jest częścią naszego specjalnego wydania z maja 2021 r. Pobierz cały numer tutaj.

Relacja

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E i in. Podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba probiotykówLactobacillus caseiShirota u pacjentów ze stabilną marskością wątroby.Składniki odżywcze. 2020;12(6):1651.

Cel badania

Aby ustalić, czy probiotykLactobacillus caseiShirota (LcS) ma pozytywny wpływ na czynność neutrofilów i częstość infekcji u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu z placebo

Projekt

Podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone w 2 szpitalach w Wielkiej Brytanii

Uczestnik

Badacze zbadali 110 pacjentów, z których 92 cierpiało na marskość wątroby o dowolnej etiologii w 2 szpitalach. U tych pacjentów stwierdzono istotne objawy kliniczne zgodne z rozpoznaniem marskości wątroby i wynik w skali Child-Pugh wynoszący mniej niż 10. Pacjenci byli w wieku od 18 do 78 lat i przed badaniem przesiewowym powstrzymywali się od spożywania alkoholu przez 2 tygodnie. Zostali oni losowo przydzieleni (1:1) do grupy interwencyjnej lub placebo, stratyfikowani według etiologii alkoholowej i niealkoholowej marskości wątroby.

Kryteria wykluczenia obejmowały:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Oceniono parametry badania

Pacjenci w grupie interwencyjnej otrzymali butelkę 65 ml napoju LcS zawierającego 6,5 miliarda jednostek tworzących kolonie (CFU) bakterii (Yakult Europe) do przyjmowania trzy razy dziennie przez 6 miesięcy. Grupie placebo podano podobnie wyglądający i smakujący napój, który nie zawierał bakterii. Pacjenci otrzymywali 45 butelek co 2 tygodnie, z pustymi, zużytymi butelkami jako miarę przestrzegania zaleceń. Badacze odnotowali kryteria kliniczne, w tym badania krwi i badania biochemiczne, podczas badań przesiewowych, w dniach 0 i 14 oraz w miesiącach 1, 3 i 6. Zebrali dane istotne dla zwiększonej przepuszczalności jelit w miesiącach 0, 1 i 6.

Podstawowe miary wyniku

Jednym z głównych punktów końcowych w tym badaniu była zmiana funkcji neutrofilów. Badacze ocenili to, stosując metody izolacji i koinkubacji w celu pomiaru wytwarzania reaktywnych form tlenu (ROS) i częstości występowania fagocytozy. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym było występowanie infekcji ocenianych na podstawie rutynowej klinicznej analizy biochemicznej krwi.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały stężenie profilu cytokin w osoczu w różnych odstępach czasu aż do zakończenia badania po 6 miesiącach. Naukowcy ocenili przepuszczalność jelit, stosując stosunek laktulozy do ramnozy w moczu, stężenia endotoksyn żylnych i identyfikację DNA bakteryjnego za pomocą testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Ostatecznym drugorzędnym punktem końcowym była ocena jakości życia, której dokonano przy użyciu standaryzowanego narzędzia SF-36.

Kluczowe spostrzeżenia

Ogólnie nie zaobserwowano znaczących różnic w funkcjonowaniu neutrofilów pomiędzy grupą otrzymującą interwencję a grupą otrzymującą placebo. U pacjentów z atypową funkcją neutrofili na początku badania, 6-miesięczne leczenie LcS spowodowało znacząco wyższy wynik wytwarzania ROS w porównaniu z grupą placebo [1403(1214-1821) w porównaniu z 1168,00(1014-1266),P=0,02]. Sugeruje to lepszą funkcję neutrofilów w tej podgrupie.

Na koniec badania nie zaobserwowano żadnych znaczących zmian w zakresie epizodów zakaźnych pomiędzy randomizowanymi grupami. Nadprzepuszczalność jelit również mieściła się w granicach normy w obu grupach, przy dodatnim wyniku badania DNA bakterii na poziomie 10,1% (grupa placebo) i 8,1% (grupa LcS).

Najważniejszym rezultatem jest pozytywna zmiana profilu cytokin u wszystkich uczestników badania w grupie LcS.

Wyniki dotyczące stężeń cytokin w osoczu nie różniły się istotnie w przypadku zdecydowanej większości specyficznych cytokin badanych w badaniu. Zaobserwowano, że LcS zwiększa średnie stężenie interleukiny 1 beta w osoczu (IL1B;P= 0,04) i białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1;P=0,04) stężenie w podgrupie alkoholików. Dalsze obserwacje wykazały obniżone stężenie interleukiny 17A (IL17A) w kohorcie osób niealkoholowych (P=0,02). Poziom białka zapalnego makrofagów-1 beta (MIP-1β) zmniejszał się w całym badaniu LcS w odstępach 6-miesięcznych (P=0,04).

36-elementowa krótka ankieta dotycząca stanu zdrowia (SF-36) oceniająca jakość życia nie wykazała znaczących różnic pomiędzy obydwoma ramionami badania.

Implikacje praktyczne

W stale zmieniającym się krajobrazie zrozumienia roli ludzkiego mikrobiomu jelitowego znaczna część dialogu klinicznego i naukowego skupiła się na roli odgrywanej pomiędzy jelitami a układem odpornościowym.¹Dialog ten rozciąga się na fizjologiczne mechanizmy przewlekłego spożywania alkoholu i jego wpływ na mikrobiom jelitowy. To z kolei dostarcza materiału dowodowego wyjaśniającego mechanizmy wpływu zmienionej flory bakteryjnej na choroby wątroby związane z alkoholem.²

Biorąc pod uwagę, że w przypadku marskości wątroby zaobserwowano brak równowagi w mikrobiomie jelitowym, przebieg tego badania jest logiczny i intrygujący. Tej logice przeciwstawia się obecnie inny tok myślenia, który postuluje, że dysbiozę jelitową można powiązać z alkoholową chorobą wątroby. Zdrowie mikrobiomu jelitowego ma kluczowe znaczenie, ponieważ dysbioza prowadzi do zapalenia jelit i uszkodzenia wątroby, a późniejsze przywrócenie mikroflory za pomocą takich podejść, jak promowanie obfitości bakterii komensalnych może być korzystne dla złagodzenia postępu choroby.³

Naukowcy biorący udział w tym badaniu starają się dokładniej ustalić, czy LcS może wpływać na funkcje odpornościowe, aby ostatecznie zapewnić korzyści terapeutyczne ze stosowania probiotyków u pacjentów z marskością wątroby, zarówno alkoholową, jak i niealkoholową. Było to motywowane wcześniejszymi dowodami dotyczącymi LcS w mniejszym badaniu sugerującymi dodatnią korelację.⁴Chociaż z badania wynika, że ​​nie ma to zauważalnego wpływu na specyficzny mechanizm działania, aktywację neutrofilów, należy zauważyć, że miało to pozytywny wpływ na podgrupę uczestników. U osób, u których wyjściowa aktywność neutrofilów była poniżej normy, aktywność ta poprawiła się do bardziej normalnego i oczekiwanego poziomu. Jest to zgodne z otwartym badaniem pilotażowym wspomnianym powyżej.⁴Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych ani wzrostu liczby infekcji u wszystkich 92 uczestników, co potwierdza bezpieczeństwo LcS w tej grupie pacjentów.

Najważniejszym rezultatem jest pozytywna zmiana profilu cytokin u wszystkich uczestników badania w grupie LcS. Sugeruje to, że przywrócenie zdrowia jelit powoduje obniżenie poziomu cytokin zapalnych; Jednakże mechanizm działania wydaje się być niezależny od czynników związanych ze zwiększoną przepuszczalnością jelit. Rodzi to dalsze pytania dotyczące ewentualnych badań w przyszłości.

Dalsze pytania, zarówno w obszarze praktyki klinicznej, jak i projektowania badań, wysuwają na pierwszy plan szereg dodatkowych pytań. Czy wszystkie probiotyki są produkowane tej samej jakości i czy ma to wpływ na wyniki? Praktycy kliniczni sugerują, że wyniki ich pacjentów potwierdzają tę koncepcję i że należy wziąć pod uwagę renomowane źródła probiotyków terapeutycznych. Po drugie, należy wziąć pod uwagę wyjątkowość lub różnorodność gatunków probiotycznych, ponieważ coraz więcej dowodów sugeruje, że różnorodność mikrobiomu jelitowego koreluje z lepszymi wynikami zdrowotnymi.⁵W tym celu należy rozważyć metody mapowania biomu przewodu pokarmowego, posiew kału i inne obiektywne oceny mikrobiomu jelitowego. Wreszcie, przy wyborze probiotyków terapeutycznych i ich zdolności do dostarczania pożądanej liczby CFU należy wziąć pod uwagę efekt zależny od dawki. Obserwacje kliniczne i studia przypadków sugerują, że interwencje z wyższą liczbą CFU korelują z lepszymi wynikami; Istnieją jednak jasne środki ostrożności i przeciwwskazania, a podejście „więcej znaczy lepiej” ma swoje ryzyko i ograniczenia.⁶Mapowanie GI staje się również kluczowym narzędziem w tym zakresie.

Lekarze mają kilka nowych odkryć naukowych i klinicznych, które muszą zrównoważyć podczas wdrażania probiotyków i przywracania mikroflory jelitowej. Korzyści obejmują między innymi poprawę zdrowia wątroby i funkcji odpornościowych.