Probiotika og deres immunologiske effekter på levercirrhose

Denne artikkelen er en del av vår spesielle mai 2021-utgave. Last ned hele utgaven her.

Forhold

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie av probiotikaLactobacillus caseiShirota hos pasienter med stabil cirrhose.Næringsstoffer. 2020;12(6):1651.

Studiemål

For å avgjøre om probiotiskLactobacillus caseiShirota (LcS) har en positiv effekt på nøytrofilfunksjon og infeksjonsrater hos pasienter med levercirrhose sammenlignet med placebo

Utkast

En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie i 2 sykehus i Storbritannia

Deltager

Etterforskerne undersøkte 110 pasienter og inkluderte 92 med cirrhose av enhver etiologi ved 2 sykehus. Disse pasientene hadde relevante kliniske funn i samsvar med en cirrhosediagnose og en Child-Pugh-skåre på mindre enn 10. Pasientene var mellom 18 og 78 år og hadde avstått fra alkoholkonsum i 2 uker før screening. De ble tilfeldig fordelt (1:1) til enten intervensjons- eller placebogruppen, stratifisert etter alkoholisk og ikke-alkoholisk cirrhose-etiologi.

Ekskluderingskriteriene inkluderte:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Studieparametere vurdert

Pasienter i intervensjonsgruppen mottok en 65 ml flaske med en LcS-drikk som inneholdt 6,5 milliarder kolonidannende enheter (CFU) bakterier (Yakult Europe) som skulle tas tre ganger daglig i 6 måneder. Placebogruppen fikk en drink som så ut og smakte likt og som ikke inneholdt bakterier. Pasientene fikk 45 flasker hver 2. uke, med tomme, brukte flasker som et mål på etterlevelse. Undersøkere registrerte kliniske benchmarks inkludert blod- og biokjemiske tester ved screening, dag 0 og 14, og måned 1, 3 og 6. De samlet analytter som var relevante for intestinal hyperpermeabilitet ved måned 0, 1 og 6.

Primære resultatmål

Et av de primære endepunktene i denne studien var endring i nøytrofilfunksjon. Etterforskerne vurderte dette ved å bruke isolasjon og samkubasjonsmetoder for å måle produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og prevalensen av fagocytose. Det ekstra primære endepunktet inkluderte forekomsten av infeksjoner vurdert ved rutinemessig klinisk blodkjemi.

Sekundære endepunkter inkluderte plasmacytokinprofilkonsentrasjon med forskjellige intervaller til fullføring etter 6 måneder. Forskere vurderte intestinal hyperpermeabilitet ved å bruke urin laktulose-rhamnose-forhold, venøse endotoksinkonsentrasjoner og bakteriell DNA-identifikasjon ved hjelp av polymerasekjedereaksjon (PCR) testing. Det siste sekundære resultatet var livskvalitetsvurderingen, som ble utført ved bruk av det standardiserte SF-36-verktøyet.

Nøkkelinnsikt

Totalt sett ble ingen signifikante forskjeller i nøytrofilfunksjon observert mellom intervensjons- og placebogruppene. Hos pasienter med atypisk nøytrofilfunksjon ved baseline, resulterte 6 måneders LcS-behandling i et signifikant høyere resultat av ROS-produksjon sammenlignet med placeboarmen [1403(1214-1821) versus 1168.00(1014-1266),P=0,02]. Dette antyder forbedret nøytrofilfunksjon i denne undergruppen.

Ingen signifikante endringer i infeksjonsepisoder ble notert mellom de randomiserte gruppene ved slutten av studien. Intestinal hyperpermeabilitet var også innenfor normalområdet i begge grupper, med bakteriell DNA-positivitet på 10,1 % (placebogruppe) og 8,1 % (LcS-gruppe).

Det viktigste resultatet er en positiv endring i cytokinprofilen hos alle deltakerne i LcS-gruppen i studien.

Resultater med plasmacytokinkonsentrasjoner var ikke signifikant forskjellige for de aller fleste spesifikke cytokiner som ble undersøkt i studien. LcS ble observert å øke gjennomsnittlig plasma interleukin 1 beta (IL1B;P= 0,04) og monocyttkjemotaktisk protein-1 (MCP-1;P=0,04) konsentrasjon i alkoholundergruppen. Ytterligere observasjoner avslørte en redusert konsentrasjon av interleukin 17A (IL17A) i den alkoholfrie kohorten (P= 0,02). Makrofag inflammatorisk protein-1 beta (MIP-1β) nivåer ble redusert gjennom LcS med 6-måneders intervaller (P= 0,04).

Skårene på 36 elementer Short Form Health Survey (SF-36) som vurderer livskvalitet, viste ingen signifikante forskjeller mellom de to studiearmene.

Implikasjoner for praksis

I det stadig utviklende landskapet for å forstå rollen til det menneskelige tarmmikrobiomet, har en betydelig del av den kliniske og vitenskapelige dialogen vendt seg til rollen som spilles mellom tarmen og immunsystemet.¹Denne dialogen strekker seg til de fysiologiske mekanismene ved kronisk alkoholforbruk og effektene det har på tarmmikrobiomet. Dette bringer i sin tur frem en mengde bevis som belyser mekanismene for hvordan endret flora bidrar til alkoholrelatert leversykdom.²

Gitt at en ubalanse i tarmmikrobiomet har blitt observert ved levercirrhose, er progresjonen av denne studien logisk og spennende. Denne logikken motvirkes nå av en annen tankegang som postulerer at intestinal dysbiose kan knyttes til alkoholisk leversykdom. Helsen til tarmmikrobiomet er kritisk ettersom dysbiose fører til tarmbetennelse og leverskade, og påfølgende restaurering av mikrobiotaen med tilnærminger som å fremme overflod av kommensale bakterier kan være fordelaktig for å forbedre sykdomsprogresjonen.³

Forskerne i denne studien forsøker å finne ut om LcS kan påvirke immunfunksjonen for å gi terapeutisk nytte av probiotisk bruk hos pasienter med cirrhose, både alkoholholdige og alkoholfrie. Dette var motivert av tidligere bevis på LcS i en mindre studie som antydet en positiv korrelasjon.⁴Mens studien konkluderer med at en spesifikk virkningsmekanisme, nøytrofilaktivering, ikke er merkbart påvirket, er det viktig å merke seg at en undergruppe av deltakerne ble positivt påvirket. Hos de som hadde baseline nøytrofil aktivitet under normal, forbedret denne aktiviteten seg til mer normale og forventede nivåer. Dette samsvarer med den åpne pilotstudien nevnt ovenfor.⁴Ingen bivirkninger ble observert og det var ingen økning i infeksjoner hos alle 92 deltakerne, noe som støtter sikkerheten til LcS i denne pasientgruppen.

Det viktigste resultatet er en positiv endring i cytokinprofilen hos alle deltakerne i LcS-gruppen i studien. Dette tyder på at gjenoppretting av tarmhelsen forårsaker nedregulering av inflammatoriske cytokiner; Virkningsmekanismen ser imidlertid ut til å være uavhengig av faktorer relatert til intestinal hyperpermeabilitet. Dette reiser ytterligere spørsmål for mulige studier i fremtiden.

Ytterligere spørsmål, både innen klinisk praksis og studiedesign, bringer en rekke tilleggsspørsmål på banen. Er alle probiotika produsert av samme kvalitet og påvirker dette resultatene? Kliniske utøvere vil foreslå at deres pasientresultater er bevis på dette konseptet og at anerkjente kilder til terapeutisk probiotika må vurderes. For det andre bør singulariteten eller mangfoldet av probiotiske arter vurderes, ettersom økende bevis tyder på at mangfoldet av tarmmikrobiom korrelerer med forbedrede helseresultater.⁵For dette formål bør metoder for gastrointestinal (GI) biomkartlegging, avføringskultur og andre objektive vurderinger av tarmmikrobiomet vurderes. Til slutt må den doseavhengige effekten tas i betraktning ved valg av terapeutiske probiotika og deres evne til å levere ønsket CFU. Kliniske observasjoner og kasusstudier tyder på at intervensjoner med høyere CFU korrelerer med forbedrede resultater; Imidlertid er det klare forholdsregler og kontraindikasjoner, og "mer er bedre"-tilnærmingen har sine risikoer og begrensninger.⁶GI-kartlegging blir også et kritisk verktøy i denne forbindelse.

Klinikere har flere nye vitenskapelige funn og kliniske funn som de må balansere når de implementerer probiotika og gjenoppretter tarmmikrobiotaen. Fordelene inkluderer klart, men er ikke begrenset til, forbedret leverhelse og immunfunksjon.