Suche
Mein Konto
Dit artikel maakt deel uit van ons speciale nummer van mei 2021. Download hier het volledige nummer.
Relatie
Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met probioticaLactobacillus caseiShirota bij patiënten met stabiele cirrose.Voedingsstoffen. 2020;12(6):1651.
Studiedoel
Om te bepalen of het probioticum isLactobacillus caseiShirota (LcS) heeft een positief effect op de neutrofielenfunctie en het aantal infecties bij patiënten met levercirrose vergeleken met placebo
Voorlopige versie
Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie in 2 ziekenhuizen in Groot-Brittannië
Deelnemer
Onderzoekers onderzochten 110 patiënten, waarvan 92 met cirrose, ongeacht de etiologie, in 2 ziekenhuizen. Deze patiënten hadden relevante klinische bevindingen die consistent waren met de diagnose cirrose en een Child-Pugh-score van minder dan 10. De patiënten waren tussen de 18 en 78 jaar oud en hadden vóór de screening gedurende twee weken geen alcohol gedronken. Ze werden willekeurig toegewezen (1:1) aan de interventie- of placebogroep, gestratificeerd naar etiologie van alcoholische en niet-alcoholische cirrose.
De uitsluitingscriteria omvatten:
- Child-Pugh-Score >10
- Aktive Infektion
- Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
- Magen-Darm-Blutung
- Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
- Einsatz von Protonenpumpenhemmern
- Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
- Kreatinin >150 mmol/l
- Hepatische Enzephalopathie II-IV
- Pankreatitis
- Organversagen
- Leberkrebs
- Schwangerschaft
Studieparameters beoordeeld
Patiënten in de interventiegroep kregen een fles van 65 ml van een LcS-drankje met daarin 6,5 miljard kolonievormende eenheden (CFU) bacteriën (Yakult Europe), dat gedurende 6 maanden driemaal daags moest worden ingenomen. De placebogroep kreeg een drankje dat er hetzelfde uitzag en smaakte en dat geen bacteriën bevatte. Patiënten kregen elke twee weken 45 flessen, met lege, gebruikte flessen als maatstaf voor de therapietrouw. Onderzoekers hebben klinische benchmarks vastgelegd, waaronder bloed- en biochemische tests tijdens de screening, op dag 0 en 14, en in de maanden 1, 3 en 6. Ze hebben analyten verzameld die relevant zijn voor de hyperpermeabiliteit van de darmen op de maanden 0, 1 en 6.
Primaire uitkomstmaten
Een van de primaire eindpunten in deze studie was verandering in de functie van neutrofielen. De onderzoekers beoordeelden dit met behulp van isolatie- en co-incubatiemethoden om de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en de prevalentie van fagocytose te meten. Het aanvullende primaire eindpunt omvatte het optreden van infecties, beoordeeld aan de hand van routinematige klinische bloedchemie.
Secundaire eindpunten waren onder meer de plasmacytokineprofielconcentratie met verschillende tussenpozen tot voltooiing na 6 maanden. Onderzoekers beoordeelden de hyperpermeabiliteit van de darmen met behulp van de urinaire lactulose-rhamnose-verhouding, veneuze endotoxineconcentraties en bacteriële DNA-identificatie met behulp van polymerasekettingreactie (PCR) testen. De uiteindelijke secundaire uitkomst was de beoordeling van de kwaliteit van leven, die werd uitgevoerd met behulp van de gestandaardiseerde SF-36-tool.
Belangrijkste inzichten
Over het geheel genomen werden er geen significante verschillen in de functie van neutrofielen waargenomen tussen de interventie- en de placebogroep. Bij patiënten met atypische neutrofielenfunctie bij aanvang resulteerde 6 maanden LcS-behandeling in een significant hogere uitkomst van de ROS-productie vergeleken met de placebo-arm [1403(1214-1821) versus 1168,00(1014-1266),P=0,02]. Dit suggereert een verbeterde neutrofielfunctie in deze subgroep.
Aan het einde van het onderzoek werden er tussen de gerandomiseerde groepen geen significante veranderingen in infectieuze episoden opgemerkt. Intestinale hyperpermeabiliteit lag ook binnen het normale bereik in beide groepen, waarbij de bacteriële DNA-positiviteit 10,1% (placebogroep) en 8,1% (LcS-groep) bedroeg.
Het belangrijkste resultaat is een positieve verandering in het cytokineprofiel bij alle deelnemers in de LcS-groep van de studie.
De resultaten met plasmacytokineconcentraties waren niet significant verschillend voor de overgrote meerderheid van de specifieke cytokines die in het onderzoek werden onderzocht. Er werd waargenomen dat LcS de gemiddelde plasma-interleukine 1 bèta (IL1B;P= 0,04) en monocyt chemotactisch eiwit-1 (MCP-1;P=0,04) concentratie in de alcoholische subgroep. Verdere observaties onthulden een verlaagde concentratie van interleukine 17A (IL17A) in het niet-alcoholische cohort (P=0,02). De niveaus van macrofaag-inflammatoire proteïne-1 bèta (MIP-1β) waren gedurende de hele LcS verlaagd met tussenpozen van 6 maanden (P=0,04).
De uit 36 items bestaande Short Form Health Survey (SF-36)-scores die de kwaliteit van leven beoordelen, lieten geen significante verschillen zien tussen de twee onderzoeksarmen.
Oefen implicaties
In het steeds evoluerende landschap van het begrijpen van de rol van het menselijke darmmicrobioom, is een aanzienlijk deel van de klinische en wetenschappelijke dialoog gericht op de rol die wordt gespeeld tussen de darmen en het immuunsysteem.1Deze dialoog strekt zich uit tot de fysiologische mechanismen van chronisch alcoholgebruik en de effecten die dit heeft op het darmmicrobioom. Dit brengt op zijn beurt een hoeveelheid bewijsmateriaal naar voren dat de mechanismen verheldert van hoe veranderde flora bijdraagt aan aan alcohol gerelateerde leverziekten.2
Gegeven het feit dat er bij levercirrose een disbalans in het darmmicrobioom is waargenomen, is de voortgang van deze studie logisch en intrigerend. Deze logica wordt nu tegengegaan door een andere gedachtegang die stelt dat darmdysbiose in verband kan worden gebracht met alcoholische leverziekte. De gezondheid van het darmmicrobioom is van cruciaal belang omdat dysbiose leidt tot darmontsteking en leverschade, en het daaropvolgende herstel van de microbiota met benaderingen zoals het bevorderen van de overvloed aan commensale bacteriën zou gunstig kunnen zijn voor het verbeteren van de ziekteprogressie.3
De onderzoekers in deze studie proberen verder te bepalen of LcS de immuunfunctie kan beïnvloeden om uiteindelijk therapeutisch voordeel te bieden uit probioticagebruik bij patiënten met cirrose, zowel alcoholisch als niet-alcoholisch. Dit werd ingegeven door eerder bewijsmateriaal over LcS in een kleinere studie die een positieve correlatie suggereerde.4Hoewel de studie concludeert dat een specifiek werkingsmechanisme, de activering van neutrofielen, niet merkbaar wordt beïnvloed, is het belangrijk op te merken dat een subgroep van deelnemers positief werd beïnvloed. Bij degenen bij wie de neutrofielenactiviteit bij aanvang lager was dan normaal, verbeterde deze activiteit tot meer normale en verwachte niveaus. Dit komt overeen met de hierboven genoemde open-label pilotstudie.4Er werden geen bijwerkingen waargenomen en er was geen toename van het aantal infecties bij alle 92 deelnemers, wat de veiligheid van LcS in deze patiëntengroep ondersteunde.
Het belangrijkste resultaat is een positieve verandering in het cytokineprofiel bij alle deelnemers in de LcS-groep van de studie. Dit suggereert dat het herstellen van de darmgezondheid een downregulatie van inflammatoire cytokines veroorzaakt; Het werkingsmechanisme lijkt echter onafhankelijk te zijn van factoren die verband houden met de hyperpermeabiliteit van de darm. Dit roept verdere vragen op voor mogelijk onderzoek in de toekomst.
Verdere vragen, zowel op het gebied van de klinische praktijk als op het gebied van de onderzoeksopzet, brengen een aantal aanvullende vragen naar voren. Zijn alle probiotica van dezelfde kwaliteit geproduceerd en heeft dit invloed op de resultaten? Klinische artsen zullen suggereren dat de resultaten van hun patiënten het bewijs vormen van dit concept en dat gerenommeerde bronnen van therapeutische probiotica in overweging moeten worden genomen. Ten tweede moet rekening worden gehouden met de singulariteit of diversiteit van probiotische soorten, omdat er steeds meer aanwijzingen zijn dat de diversiteit van het darmmicrobioom correleert met verbeterde gezondheidsresultaten.5Daartoe moeten methoden voor het in kaart brengen van het gastro-intestinale (GI) bioom, ontlastingscultuur en andere objectieve beoordelingen van het darmmicrobioom worden overwogen. Ten slotte moet bij de keuze van therapeutische probiotica rekening worden gehouden met het dosisafhankelijke effect en hun vermogen om de gewenste CFU af te leveren. Klinische observaties en casestudies suggereren dat interventies met hogere CFU correleren met verbeterde resultaten; Er zijn echter duidelijke voorzorgsmaatregelen en contra-indicaties, en de ‘meer is beter’-aanpak kent zijn risico’s en beperkingen.6GI-mapping wordt in dit opzicht ook een cruciaal hulpmiddel.
Artsen hebben verschillende opkomende wetenschappelijke bevindingen en klinische bevindingen die ze in evenwicht moeten brengen bij het implementeren van probiotica en het herstellen van de darmmicrobiota. De voordelen omvatten duidelijk, maar zijn niet beperkt tot, een verbeterde levergezondheid en immuunfunctie.