Probiootit ja niiden immunologiset vaikutukset maksakirroosiin

Tämä artikkeli on osa toukokuun 2021 erikoisnumeroamme. Lataa koko numero tästä.

Suhde

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et ai. Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu probioottikoeLactobacillus caseiShirota potilailla, joilla on stabiili kirroosi.Ravinteet. 2020;12(6):1651.

Opiskelun tavoite

Sen määrittämiseksi, onko probioottiLactobacillus caseiShirota (LcS) vaikuttaa positiivisesti neutrofiilien toimintaan ja infektioiden määrään maksakirroosipotilailla verrattuna lumelääkkeeseen

Luonnos

Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus kahdessa sairaalassa Isossa-Britanniassa

Osallistuja

Tutkijat tutkivat kahdessa sairaalassa 110 potilasta ja 92:ta, joilla oli mistä tahansa etiologiasta johtuva kirroosi. Näillä potilailla oli relevantteja kliinisiä löydöksiä, jotka olivat yhdenmukaisia ​​kirroosidiagnoosin kanssa, ja Child-Pugh-pistemäärä oli alle 10. Potilaat olivat 18–78-vuotiaita, ja he olivat pidättyneet alkoholin käytöstä 2 viikkoa ennen seulontaa. Heidät jaettiin satunnaisesti (1:1) joko interventio- tai lumelääkeryhmään, jotka jaettiin alkoholin ja alkoholittoman kirroosin etiologian mukaan.

Poissulkemiskriteerit sisälsivät:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Tutkimusparametrit arvioitu

Interventioryhmän potilaat saivat 65 ml:n pullon LcS-juomaa, joka sisälsi 6,5 miljardia pesäkettä muodostavaa yksikköä (CFU) bakteeria (Yakult Europe), joka oli otettava kolme kertaa päivässä kuuden kuukauden ajan. Plaseboryhmälle annettiin samannäköistä ja makuista juomaa, joka ei sisältänyt bakteereja. Potilaat saivat 45 pulloa joka toinen viikko, tyhjiä, käytettyjä pulloja noudattamisen mittana. Tutkijat kirjasivat kliiniset vertailuarvot, mukaan lukien veri- ja biokemialliset testit seulonnan aikana, päivinä 0 ja 14 sekä kuukausina 1, 3 ja 6. He keräsivät suoliston hyperpermeabiliteettiin liittyvät analyytit kuukausina 0, 1 ja 6.

Ensisijaiset tulosmittaukset

Yksi tämän tutkimuksen ensisijaisista päätepisteistä oli neutrofiilien toiminnan muutos. Tutkijat arvioivat tämän käyttämällä eristys- ja rinnakkaisinkubaatiomenetelmiä reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannon ja fagosytoosin esiintyvyyden mittaamiseksi. Toinen ensisijainen päätetapahtuma sisälsi infektioiden esiintymisen, jotka arvioitiin rutiininomaisella kliinisellä veren kemialla.

Toissijaisiin päätepisteisiin sisältyi plasman sytokiiniprofiilin pitoisuus eri aikavälein, kunnes se valmistui 6 kuukauden kohdalla. Tutkijat arvioivat suoliston hyperpermeabiliteettia käyttämällä virtsan laktuloosin ja ramnoosin suhdetta, laskimoiden endotoksiinipitoisuuksia ja bakteerien DNA:n tunnistamista käyttämällä polymeraasiketjureaktiotestiä (PCR). Lopullinen toissijainen tulos oli elämänlaadun arviointi, joka suoritettiin standardoidulla SF-36-työkalulla.

Keskeiset oivallukset

Kaiken kaikkiaan interventio- ja lumeryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja neutrofiilien toiminnassa. Potilailla, joilla oli epätyypillinen neutrofiilitoiminta lähtötilanteessa, 6 kuukauden LcS-hoito johti merkittävästi korkeampaan lopputulokseen ROS-tuotannossa verrattuna lumeryhmään [1403 (1214-1821) verrattuna 1168,00:aan (1014-1266),P=0,02]. Tämä viittaa parantuneeseen neutrofiilien toimintaan tässä alaryhmässä.

Satunnaistettujen ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä muutoksia infektiojaksoissa tutkimuksen lopussa. Suoliston hyperpermeabiliteetti oli myös molemmissa ryhmissä normaalilla alueella, bakteerien DNA-positiivisuuden ollessa 10,1 % (plaseboryhmä) ja 8,1 % (LcS-ryhmä).

Tärkein tulos on positiivinen muutos sytokiiniprofiilissa kaikilla tutkimuksen LcS-ryhmän osallistujilla.

Tulokset plasman sytokiinipitoisuuksista eivät eronneet merkittävästi suurimmasta osasta tutkimuksessa tutkituista spesifisistä sytokiineista. LcS:n havaittiin lisäävän keskimääräistä plasman interleukiini 1 -beeta-arvoa (IL1B;P= 0,04) ja monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 (MCP-1;P=0,04) alkoholipitoisuuden alaryhmässä. Lisähavainnot paljastivat interleukiini 17A:n (IL17A) vähentyneen pitoisuuden alkoholittomassa kohortissa (P=0,02). Makrofagien tulehduksellinen proteiini-1 beeta (MIP-1β) -tasot laskivat koko LcS:n aikana 6 kuukauden välein (P=0,04).

Elämänlaatua arvioivat 36-kohtaiset Short Form Health Survey (SF-36) -pisteet eivät osoittaneet merkittäviä eroja kahden tutkimushaaran välillä.

Käytännön vaikutukset

Ihmisen suoliston mikrobiomin roolin ymmärtämisen jatkuvasti kehittyvässä maisemassa merkittävä osa kliinisestä ja tieteellisestä vuoropuhelusta on kääntynyt suoliston ja immuunijärjestelmän väliseen rooliin.¹Tämä keskustelu ulottuu kroonisen alkoholinkäytön fysiologisiin mekanismeihin ja sen vaikutuksiin suoliston mikrobiomiin. Tämä puolestaan ​​tuo esiin joukon todisteita, jotka selventävät mekanismeja siitä, kuinka muuttunut kasvisto vaikuttaa alkoholiin liittyvään maksasairauteen.²

Kun otetaan huomioon, että maksakirroosissa on havaittu epätasapainoa suoliston mikrobiomissa, tämän tutkimuksen eteneminen on loogista ja kiehtovaa. Tätä logiikkaa vastustaa nyt toinen ajatuslinja, jonka mukaan suoliston dysbioosi voi olla yhteydessä alkoholiperäiseen maksasairauteen. Suoliston mikrobiomin terveys on kriittinen, koska dysbioosi johtaa suoliston tulehdukseen ja maksavaurioihin, ja myöhempi mikrobiotan palauttaminen sellaisilla lähestymistavoilla kuin kommensaalibakteerien runsauden edistäminen voisi olla hyödyllistä taudin etenemisen parantamiseksi.³

Tämän tutkimuksen tutkijat pyrkivät edelleen selvittämään, voiko LcS vaikuttaa immuunijärjestelmän toimintaan ja tuottaa lopulta terapeuttista hyötyä probioottien käytöstä potilailla, joilla on sekä alkoholistien että alkoholittomien kirroosi. Tämä johtui aiemmista todisteista LcS:stä pienemmässä tutkimuksessa, joka viittaa positiiviseen korrelaatioon.⁴Vaikka tutkimuksessa todetaan, että tiettyyn vaikutusmekanismiin, neutrofiilien aktivaatioon, ei ole havaittavissa vaikutusta, on tärkeää huomata, että osa osallistujista vaikutti positiivisesti. Niillä, joiden neutrofiilien aktiivisuus oli lähtötilanteessa normaalia pienempi, tämä aktiivisuus parani normaalimmalle ja odotetulle tasolle. Tämä on yhdenmukainen edellä mainitun avoimen pilottitutkimuksen kanssa.⁴Sivuvaikutuksia ei havaittu eikä infektioiden lisääntyminen kaikissa 92 osallistujassa, mikä tukee LcS:n turvallisuutta tässä potilasryhmässä.

Tärkein tulos on positiivinen muutos sytokiiniprofiilissa kaikilla tutkimuksen LcS-ryhmän osallistujilla. Tämä viittaa siihen, että suoliston terveyden palauttaminen heikentää tulehduksellisten sytokiinien määrää; Vaikutusmekanismi näyttää kuitenkin olevan riippumaton suoliston hyperpermeabiliteettiin liittyvistä tekijöistä. Tämä herättää lisäkysymyksiä mahdollisia tutkimuksia varten tulevaisuudessa.

Lisäkysymykset sekä kliinisen käytännön että tutkimussuunnittelun alalla tuovat esiin useita lisäkysymyksiä. Ovatko kaikki probiootit tuotettu samanlaatuisia ja vaikuttaako tämä tuloksiin? Kliiniset lääkärit ehdottavat, että heidän potilastuloksensa ovat todiste tästä käsitteestä ja että hyvämaineisia terapeuttisten probioottien lähteitä on harkittava. Toiseksi probioottisten lajien singulaarisuus tai monimuotoisuus on otettava huomioon, koska lisääntyvä näyttö viittaa siihen, että suoliston mikrobiomien monimuotoisuus korreloi parantuneiden terveysvaikutusten kanssa.⁵Tätä tarkoitusta varten tulisi harkita menetelmiä ruoansulatuskanavan (GI) biomin kartoittamiseksi, ulosteviljelyksi ja muihin suoliston mikrobiomin objektiivisiin arviointeihin. Lopuksi annoksesta riippuvainen vaikutus on otettava huomioon valittaessa terapeuttisia probiootteja ja niiden kyky toimittaa haluttu CFU. Kliiniset havainnot ja tapaustutkimukset viittaavat siihen, että interventiot, joilla on suurempi CFU, korreloivat parantuneiden tulosten kanssa; On kuitenkin olemassa selviä varotoimia ja vasta-aiheita, ja "enemmän on parempi" -lähestymistavalla on riskinsä ja rajoituksensa.⁶GI-kartoituksesta tulee myös kriittinen työkalu tässä suhteessa.

Kliinikoilla on useita nousevia tieteellisiä löydöksiä ja kliinisiä löydöksiä, jotka heidän on tasapainotettava probioottien käyttöönotossa ja suoliston mikrobiota palauttaessaan. Etuihin kuuluu selkeästi, mutta ei rajoittuen, maksan terveyden ja immuunijärjestelmän parantuminen.