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Este artículo es parte de nuestra edición especial de mayo de 2021. Descargue el número completo aquí.
Relación
Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de probióticosLactobacillus caseiShirota en pacientes con cirrosis estable.Nutrientes. 2020;12(6):1651.
Objetivo del estudio
Para determinar si es probióticoLactobacillus caseiShirota (LcS) tiene un efecto positivo sobre la función de los neutrófilos y las tasas de infección en pacientes con cirrosis hepática en comparación con el placebo
Borrador
Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 2 hospitales del Reino Unido
Partícipe
Los investigadores examinaron a 110 pacientes e incluyeron 92 con cirrosis de cualquier etiología en 2 hospitales. Estos pacientes tenían hallazgos clínicos relevantes compatibles con un diagnóstico de cirrosis y una puntuación de Child-Pugh inferior a 10. Los pacientes tenían entre 18 y 78 años de edad y se habían abstenido de consumir alcohol durante 2 semanas antes de la evaluación. Fueron asignados aleatoriamente (1:1) al grupo de intervención o al grupo de placebo, estratificados por etiología de cirrosis alcohólica y no alcohólica.
Los criterios de exclusión incluyeron:
- Child-Pugh-Score >10
- Aktive Infektion
- Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
- Magen-Darm-Blutung
- Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
- Einsatz von Protonenpumpenhemmern
- Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
- Kreatinin >150 mmol/l
- Hepatische Enzephalopathie II-IV
- Pankreatitis
- Organversagen
- Leberkrebs
- Schwangerschaft
Parámetros del estudio evaluados.
Los pacientes del grupo de intervención recibieron una botella de 65 ml de una bebida LcS que contenía 6.500 millones de unidades formadoras de colonias (UFC) de bacterias (Yakult Europe) que debía tomar tres veces al día durante 6 meses. Al grupo de placebo se le dio una bebida de apariencia y sabor similar que no contenía bacterias. Los pacientes recibieron 45 frascos cada 2 semanas, con frascos vacíos usados como medida de cumplimiento. Los investigadores registraron puntos de referencia clínicos, incluidas pruebas de sangre y bioquímicas en la selección, los días 0 y 14, y los meses 1, 3 y 6. Recogieron analitos relevantes para la hiperpermeabilidad intestinal en los meses 0, 1 y 6.
Medidas de resultado primarias
Uno de los criterios de valoración principales de este estudio fue el cambio en la función de los neutrófilos. Los investigadores evaluaron esto utilizando métodos de aislamiento y coincubación para medir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la prevalencia de fagocitosis. El criterio de valoración principal adicional incluyó la aparición de infecciones evaluadas mediante química sanguínea clínica de rutina.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron la concentración del perfil de citoquinas plasmáticas en varios intervalos hasta su finalización a los 6 meses. Los investigadores evaluaron la hiperpermeabilidad intestinal mediante la relación lactulosa-ramnosa en orina, las concentraciones de endotoxinas venosas y la identificación del ADN bacteriano mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El resultado secundario final fue la evaluación de la calidad de vida, que se realizó utilizando la herramienta estandarizada SF-36.
Ideas clave
En general, no se observaron diferencias significativas en la función de los neutrófilos entre los grupos de intervención y placebo. En pacientes con función atípica de los neutrófilos al inicio del estudio, 6 meses de tratamiento con LcS dieron como resultado un resultado significativamente mayor de producción de ROS en comparación con el grupo de placebo [1403(1214-1821) versus 1168,00(1014-1266),PAG=0,02]. Esto sugiere una mejor función de los neutrófilos en este subgrupo.
No se observaron cambios significativos en los episodios infecciosos entre los grupos aleatorizados al final del estudio. La hiperpermeabilidad intestinal también estuvo dentro del rango normal en ambos grupos, con una positividad del ADN bacteriano del 10,1% (grupo placebo) y del 8,1% (grupo LcS).
El resultado más importante es un cambio positivo en el perfil de citocinas en todos los participantes del grupo LcS del estudio.
Los resultados con las concentraciones de citocinas en plasma no fueron significativamente diferentes para la gran mayoría de citocinas específicas examinadas en el estudio. Se observó que LcS aumentaba la interleucina 1 beta media en plasma (IL1B;PAG= 0,04) y proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1;PAG=0,04) concentración en el subgrupo alcohólico. Otras observaciones revelaron una disminución de la concentración de interleucina 17A (IL17A) en la cohorte sin alcohol (PAG=0,02). Los niveles de proteína inflamatoria 1 beta (MIP-1β) de los macrófagos disminuyeron en todo el LcS en intervalos de 6 meses (PAG=0,04).
Las puntuaciones de la Encuesta de salud breve (SF-36) de 36 ítems que evalúan la calidad de vida no mostraron diferencias significativas entre los dos brazos del estudio.
Implicaciones prácticas
En el panorama en constante evolución de la comprensión del papel del microbioma intestinal humano, una parte importante del diálogo clínico y científico se ha centrado en el papel que desempeña el intestino y el sistema inmunológico.1Este diálogo se extiende a los mecanismos fisiológicos del consumo crónico de alcohol y los efectos que tiene sobre el microbioma intestinal. Esto, a su vez, aporta un conjunto de pruebas que aclaran los mecanismos por los que la flora alterada contribuye a la enfermedad hepática relacionada con el alcohol.2
Dado que se ha observado un desequilibrio en el microbioma intestinal en la cirrosis hepática, la progresión de este estudio es lógica e intrigante. Esta lógica ahora se ve contrarrestada por otra línea de pensamiento que postula que la disbiosis intestinal puede estar relacionada con la enfermedad hepática alcohólica. La salud del microbioma intestinal es fundamental, ya que la disbiosis provoca inflamación intestinal y daño hepático, y la restauración posterior de la microbiota con enfoques como promover la abundancia de bacterias comensales podría ser beneficiosa para mejorar la progresión de la enfermedad.3
Los investigadores de este estudio buscan determinar con más detalle si LcS puede influir en la función inmune para, en última instancia, proporcionar un beneficio terapéutico del uso de probióticos en pacientes con cirrosis, tanto alcohólica como no alcohólica. Esto fue motivado por evidencia previa sobre LcS en un estudio más pequeño que sugiere una correlación positiva.4Si bien el estudio concluye que un mecanismo de acción específico, la activación de neutrófilos, no se ve notablemente afectado, es importante señalar que un subconjunto de participantes se vio afectado positivamente. En aquellos que tenían una actividad basal de neutrófilos por debajo de lo normal, esta actividad mejoró a niveles más normales y esperados. Esto es consistente con el estudio piloto abierto mencionado anteriormente.4No se observaron efectos secundarios y no hubo aumento de infecciones en los 92 participantes, lo que respalda la seguridad de LcS en este grupo de pacientes.
El resultado más importante es un cambio positivo en el perfil de citocinas en todos los participantes del grupo LcS del estudio. Esto sugiere que restaurar la salud intestinal provoca una regulación negativa de las citocinas inflamatorias; Sin embargo, el mecanismo de acción parece ser independiente de factores relacionados con la hiperpermeabilidad intestinal. Esto plantea más preguntas para posibles estudios en el futuro.
Otras preguntas, tanto en el área de la práctica clínica como en el diseño de estudios, ponen en primer plano una serie de preguntas adicionales. ¿Todos los probióticos se producen con la misma calidad y esto afecta los resultados? Los médicos clínicos sugerirán que los resultados de sus pacientes son evidencia de este concepto y que es necesario considerar fuentes confiables de probióticos terapéuticos. En segundo lugar, se debe considerar la singularidad o diversidad de las especies de probióticos, ya que la evidencia cada vez mayor sugiere que la diversidad del microbioma intestinal se correlaciona con mejores resultados de salud.5Para ello, se deben considerar métodos de mapeo del bioma gastrointestinal (GI), cultivo de heces y otras evaluaciones objetivas del microbioma intestinal. Finalmente, se debe tener en cuenta el efecto dosis dependiente al seleccionar los probióticos terapéuticos y su capacidad para administrar las UFC deseadas. Las observaciones clínicas y los estudios de casos sugieren que las intervenciones con mayores UFC se correlacionan con mejores resultados; Sin embargo, existen precauciones y contraindicaciones claras, y el enfoque de “más es mejor” tiene sus riesgos y limitaciones.6El mapeo de las IG también se convierte en una herramienta fundamental a este respecto.
Los médicos tienen varios hallazgos científicos y clínicos emergentes que deben equilibrar al implementar probióticos y restaurar la microbiota intestinal. Los beneficios incluyen claramente, entre otros, una mejora de la salud del hígado y la función inmune.