Probiotika og deres immunologiske virkninger på levercirrhose

Denne artikel er en del af vores særlige maj 2021-udgave. Download hele nummeret her.

Relation

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med probiotikaLactobacillus caseiShirota hos patienter med stabil cirrose.Næringsstoffer. 2020;12(6):1651.

Studiemål

For at afgøre, om probiotiskLactobacillus caseiShirota (LcS) har en positiv effekt på neutrofil funktion og infektionsrater hos patienter med levercirrhose sammenlignet med placebo

Udkast

Et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg på 2 hospitaler i Storbritannien

Deltager

Efterforskerne undersøgte 110 patienter og inkluderede 92 med cirrhose af enhver ætiologi på 2 hospitaler. Disse patienter havde relevante kliniske fund i overensstemmelse med en diagnose af skrumpelever og en Child-Pugh-score på mindre end 10. Patienterne var mellem 18 og 78 år og havde afholdt sig fra alkoholforbrug i 2 uger før screening. De blev tilfældigt tildelt (1:1) til enten interventions- eller placebogruppen, stratificeret efter alkoholisk og ikke-alkoholisk cirrhose-ætiologi.

Eksklusionskriterierne omfattede:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Undersøgelsesparametre vurderet

Patienter i interventionsgruppen modtog en 65 ml flaske med en LcS-drik indeholdende 6,5 milliarder kolonidannende enheder (CFU) bakterier (Yakult Europe), der skulle tages tre gange dagligt i 6 måneder. Placebogruppen fik en drink med lignende udseende og smag, som ikke indeholdt bakterier. Patienterne modtog 45 flasker hver anden uge, med tomme, brugte flasker som et mål for compliance. Efterforskere registrerede kliniske benchmarks, herunder blod- og biokemiske tests ved screening, dag 0 og 14 og måned 1, 3 og 6. De indsamlede analytter, der var relevante for intestinal hyperpermeabilitet ved måned 0, 1 og 6.

Primære resultatmål

Et af de primære endepunkter i denne undersøgelse var ændring i neutrofil funktion. Forskerne vurderede dette ved hjælp af isolering og coinkubationsmetoder til at måle produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og prævalensen af ​​fagocytose. Det yderligere primære endepunkt omfattede forekomsten af ​​infektioner vurderet ved rutinemæssig klinisk blodkemi.

Sekundære endepunkter inkluderede plasmacytokinprofilkoncentration med forskellige intervaller indtil afslutning efter 6 måneder. Forskere vurderede intestinal hyperpermeabilitet ved hjælp af urin lactulose-rhamnose-forhold, venøse endotoksinkoncentrationer og bakteriel DNA-identifikation ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR) test. Det endelige sekundære resultat var livskvalitetsvurderingen, som blev udført ved hjælp af det standardiserede SF-36-værktøj.

Nøgleindsigter

Samlet set blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle i neutrofil funktion mellem interventions- og placebogruppen. Hos patienter med atypisk neutrofil funktion ved baseline resulterede 6 måneders LcS-behandling i et signifikant højere resultat af ROS-produktion sammenlignet med placeboarmen [1403(1214-1821) versus 1168,00(1014-1266),P=0,02]. Dette tyder på forbedret neutrofil funktion i denne undergruppe.

Ingen signifikante ændringer i infektiøse episoder blev noteret mellem de randomiserede grupper ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Intestinal hyperpermeabilitet var også inden for det normale område i begge grupper, hvor bakteriel DNA-positivitet var 10,1 % (placebogruppe) og 8,1 % (LcS-gruppe).

Det vigtigste resultat er en positiv ændring i cytokinprofilen hos alle deltagere i undersøgelsens LcS-gruppe.

Resultater med plasmacytokinkoncentrationer var ikke signifikant forskellige for det store flertal af specifikke cytokiner, der blev undersøgt i undersøgelsen. LcS blev observeret at øge den gennemsnitlige plasma interleukin 1 beta (IL1B;P= 0,04) og monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1;P=0,04) koncentration i den alkoholiske undergruppe. Yderligere observationer afslørede en nedsat koncentration af interleukin 17A (IL17A) i den ikke-alkoholiske kohorte (P= 0,02). Makrofager inflammatorisk protein-1 beta (MIP-1β) niveauer blev reduceret gennem LcS med 6-måneders intervaller (P= 0,04).

De 36-elementer Short Form Health Survey (SF-36)-scorerne, der vurderer livskvalitet, viste ingen signifikante forskelle mellem de to undersøgelsesarme.

Praksis implikationer

I det stadigt udviklende landskab med at forstå rollen af ​​det menneskelige tarmmikrobiom, har en betydelig del af den kliniske og videnskabelige dialog drejet sig om den rolle, der spilles mellem tarmen og immunsystemet.¹Denne dialog strækker sig til de fysiologiske mekanismer ved kronisk alkoholforbrug og de virkninger, det har på tarmmikrobiomet. Dette frembringer igen en mængde beviser, der belyser mekanismerne for, hvordan ændret flora bidrager til alkoholrelateret leversygdom.²

I betragtning af at en ubalance i tarmmikrobiomet er blevet observeret ved levercirrhose, er udviklingen af ​​denne undersøgelse logisk og spændende. Denne logik imødegås nu af en anden tankegang, der postulerer, at tarmdysbiose kan forbindes med alkoholisk leversygdom. Tarmmikrobiomets sundhed er kritisk, da dysbiose fører til tarmbetændelse og leverskader, og efterfølgende genopretning af mikrobiotaen med tilgange som at fremme overfloden af ​​kommensale bakterier kan være gavnlig for at forbedre sygdomsprogression.³

Forskerne i denne undersøgelse søger yderligere at afgøre, om LcS kan påvirke immunfunktionen for i sidste ende at give terapeutisk fordel ved probiotisk brug hos patienter med cirrhose, både alkoholiske og ikke-alkoholiske. Dette var motiveret af tidligere beviser på LcS i en mindre undersøgelse, der tyder på en positiv korrelation.⁴Mens undersøgelsen konkluderer, at en specifik virkningsmekanisme, neutrofilaktivering, ikke er mærkbart påvirket, er det vigtigt at bemærke, at en undergruppe af deltagere var positivt påvirket. Hos dem, der havde neutrofil aktivitet under normalen, blev denne aktivitet forbedret til mere normale og forventede niveauer. Dette er i overensstemmelse med den åbne-label pilotundersøgelse nævnt ovenfor.⁴Ingen bivirkninger blev observeret, og der var ingen stigning i infektioner hos alle 92 deltagere, hvilket understøtter sikkerheden af ​​LcS i denne patientgruppe.

Det vigtigste resultat er en positiv ændring i cytokinprofilen hos alle deltagere i undersøgelsens LcS-gruppe. Dette tyder på, at genoprettelse af tarmsundhed forårsager nedregulering af inflammatoriske cytokiner; Virkningsmekanismen synes dog at være uafhængig af faktorer relateret til intestinal hyperpermeabilitet. Dette rejser yderligere spørgsmål til mulige undersøgelser i fremtiden.

Yderligere spørgsmål, både inden for klinisk praksis og studiedesign, bringer en række yderligere spørgsmål på banen. Er alle probiotika produceret af samme kvalitet og påvirker det resultaterne? Kliniske praktiserende læger vil foreslå, at deres patientresultater er bevis på dette koncept, og at velrenommerede kilder til terapeutisk probiotika skal overvejes. For det andet bør singulariteten eller mangfoldigheden af ​​probiotiske arter overvejes, da stigende beviser tyder på, at tarmmikrobiomdiversitet korrelerer med forbedrede sundhedsresultater.⁵Til dette formål bør metoder til gastrointestinal (GI) biomkortlægning, afføringskultur og andre objektive vurderinger af tarmmikrobiomet overvejes. Endelig skal den dosisafhængige effekt tages i betragtning ved valg af terapeutiske probiotika og deres evne til at levere den ønskede CFU. Kliniske observationer og casestudier tyder på, at interventioner med højere CFU korrelerer med forbedrede resultater; Der er dog klare forholdsregler og kontraindikationer, og "mere er bedre"-tilgangen har sine risici og begrænsninger.⁶GI-kortlægning bliver også et kritisk værktøj i denne henseende.

Klinikere har flere nye videnskabelige resultater og kliniske fund, som de skal balancere, når de implementerer probiotika og genopretter tarmmikrobiotaen. Fordelene inkluderer klart, men er ikke begrænset til, forbedret leversundhed og immunfunktion.