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Dominguez-Rodriguez A、Abreu-Gonzalez P、de la Torre-Hernandez JM 等。 早期使用褪黑激素治疗可减少接受经皮冠状动脉介入治疗的 ST 段抬高型心肌梗死患者的梗塞面积（来自血管成形术治疗急性心肌梗死试验中补充褪黑激素）。美国心脏病杂志。 2017；120(4):522-526。
学习目的
旨在评估高剂量褪黑素治疗 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者的治疗效果是否受到与心脏事件相关的给药时间的影响。
草稿
作者在血管成形术治疗急性心肌梗死 (MARIA) 试验 (NCT00640094) 中对褪黑激素补充进行了事后分析，其中 STEMI 患者在初次经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 期间被随机分配到褪黑激素（静脉内和冠状动脉内推注）或安慰剂。
参加者
MARIA 研究纳入了 146 名在胸痛发作 6 小时内出现 STEMI 的患者。 在直接 PCI 期间，参与者被随机分配接受静脉注射和冠状动脉内褪黑激素 (n=73) 或安慰剂 (n=73)。
研究药物和剂量
MARIA 研究的参与者接受 12 毫克褪黑激素静脉注射，连续输注 60 分钟。 该剂量可使血液中褪黑激素水平比夜间峰值水平高出约 12,000 倍。 此外，在梗塞相关动脉血流恢复后，患者通过 PCI 引导导管接受 2 mg 冠状动脉内褪黑激素推注。
目标参数
最初 MARIA 研究的主要疗效终点是确定褪黑激素治疗是否减少了梗塞面积，这是通过 α-羟基丁酸脱氢酶的累积释放来确定的（曲线下面积：0 至 72 小时）。 次要终点是前 90 天内发生的临床事件：死亡、持续性室性心律失常、心脏骤停后的复苏、心源性休克、心力衰竭、大出血、中风、需要血运重建、复发性缺血、再梗塞和再住院。1
在过去的一年里，有强有力的证据表明褪黑激素是有用的。
这里回顾的研究是对 MARIA 研究数据的二次事后分析。 作者根据症状出现和“球囊时间”（PCI 期间球囊充气以恢复血流时）之间的时间，将 MARIA 试验中接受治疗的患者分为 3 组（三分位数）：
- Erstes Tertil: 136 ± 23 Minuten
- Zweites Tertil: 196 ± 19 Minuten
- Drittes Tertil: 249 ± 41 Minuten
他们使用统计分析来评估治疗效果和时间之间的关系。
关键见解
这是 MARIA 今年关于褪黑激素和心脏病研究的两篇主要出版物中的第二篇。 本研究探讨了 STEMI 患者褪黑素治疗的治疗效果是否受到给药时间的影响。
最初的 MARIA 研究始于 2007 年，是一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、静脉注射褪黑激素的 2 期研究。 这项研究的结果于 2017 年 1 月发表。2
本分析于 2017 年 8 月发表，研究了褪黑激素给药时间对 MI 的影响。 这两项研究的信息是相关的。
一月份首次发布的 MARIA 结果显示，服用褪黑激素几乎没有什么好处。 各组之间的基线特征相似。 手术后 1 周内通过 MRI 评估的心肌梗塞面积在褪黑激素组和安慰剂组之间没有差异（磷=0.63）。 91 名患者 (72.8%) 进行直接 PCI 后 130 天的梗死面积显示组间无统计学显着差异（磷=0.27）。 术后 6 至 130 天左心室容量和射血分数 (LVEF) 的恢复没有显着差异，尽管安慰剂组倾向于更高的容量（60.0 ± 10.4% vs. 53.1 ± 12.5%；磷=0.008）。 安慰剂组的左心室舒张末期和收缩末期容积均较低（磷=0.01）。 两组的 1 年不良事件发生率相当（磷=0.150）。 因此，在不受限制的 STEMI 人群中，静脉注射和冠状动脉内注射褪黑激素与梗塞面积的减小无关，并且对心室容量和 LVEF 发展具有不利影响。2
在症状出现后较早接受手术的第一三分位患者中，与安慰剂相比，接受褪黑激素治疗的受试者梗塞面积明显更小（14.6 ± 14.2 vs. 24.9 ± 9.0%；磷=0.003）。
另一方面，褪黑激素治疗与第三个三分位患者中较大的梗塞面积相关（20.5 ± 8.7% vs. 11.2 ± 5.2%；磷=0.001）。
实践意义
每个人都希望在心脏病发作期间和之后对患者进行简单的干预，以减少长期损害并加速康复。
在这些评论中，我们通常报告好消息； MARIA 研究是这一规则的一个例外。 该干预措施没有给这些患者带来任何好处，但坦率地说，这不是自然疗法患者会考虑的干预措施——它超出了我们的范围，当然也超出了我们的理念。
在过去的一年里，有强有力的证据表明褪黑激素是有用的。 2017 年 6 月的一项研究报告称，褪黑激素可减轻大鼠的心肌缺血/再灌注损伤。3它还抑制由心脏缺血/再灌注损伤引发的血小板活化。4
也许 MARIA 褪黑激素剂量太高或太强烈。 也许它到达内心时已经太晚了，没有任何用处。
一年前，Javanamard 等人报告说，他们对 39 名接受过冠状动脉搭桥手术的 3 支冠状动脉疾病患者（32 名男性和 7 名女性）进行了双盲、随机、对照试验。 在这些患者中，20 名患者在睡前口服 10 毫克褪黑激素，为期 1 个月。 19 名对照组成员接受安慰剂。 褪黑素组的 3 种内皮细胞功能标志物的平均水平，包括细胞间粘附分子 (ICAM)、血管细胞粘附分子 (VCAM) 和 C 反应蛋白 (CRP)，显示出统计学上显着的降低。 对照组血清一氧化氮（NO）显着下降，但褪黑激素组没有变化。5
这很令人困惑。 我们曾希望 MARIA 研究能够为积极针对心脏病发作或接受球囊手术的患者使用褪黑激素提供明确的理由，以限制组织损伤并加速康复。 在这种情况下，时机就产生了很大的影响。 早期给药仍然可能是有益的，但稍后治疗可能会适得其反。
哈佛大学研究人员 Eva Schernhammer 于 2017 年 5 月报告称，褪黑激素分泌与心肌梗死风险之间存在显着的负相关关系，褪黑激素分泌量较低与心肌梗死风险较高显着相关。 每个单位较低的对数转换磺酰氧基褪黑素/肌酸酐比率的比值比 (OR) 为 1.51（95% 置信区间 [CI]：1.16-1.96）。 最高类别的女性患心肌梗死的绝对风险估计为每 10 万人年 84 例，而最低类别的女性为每 10 万人年 197 例。 这种关联受到 BMI 的强烈影响（交互作用 P 值 = 0.02）。6
在 2014 年腹主动脉修复期间下半身缺血和再灌注的一项研究中，50 毫克剂量的褪黑激素加上术后 30 毫克剂量的褪黑激素可减少氧化应激和心肌损伤。7
很明显，褪黑激素是有帮助的，我们可能只需要在正确的时间服用正确的剂量。 我们还没有到那儿。