Melatonin for restitusjon etter et hjerteinfarkt

Forhold

Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, de la Torre-Hernandez JM, et al. Nytte av tidlig behandling med melatonin for å redusere infarktstørrelsen hos pasienter med hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon som får perkutan koronar intervensjon (fra melatonintilskudd i Acute Myocardial Infarction Treated With Angioplasty-studien).Am J Cardiol. 2017;120(4):522-526.

Studiemål

For å evaluere om behandlingseffekten av høydose melatoninbehandling hos pasienter med ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI) påvirkes av tiden til administrering i forhold til hjertehendelsen.

Utkast

Forfatterne utførte en post hoc-analyse av melatonintilskudd i Acute Myocardial Infarction Treated With Angioplasty (MARIA) studien (NCT00640094), der STEMI-pasienter ble randomisert til melatonin (intravenøs og intrakoronar bolus) eller placebo under primær perkutan koronar intervensjon (PCI).

Deltager

MARIA-studien inkluderte 146 pasienter som fikk STEMI innen 6 timer etter at brystsmertene begynte. Deltakerne ble randomisert til å motta intravenøst ​​og intrakoronar melatonin (n=73) eller placebo (n=73) under primær PCI.

Studer medisiner og dosering

Deltakerne i MARIA-studien fikk 12 mg melatonin intravenøst ​​som en kontinuerlig infusjon i 60 minutter. Denne dosen øker melatoninnivået i blodet omtrent 12 000 ganger høyere enn toppnivået om natten. I tillegg fikk pasientene en bolus på 2 mg intrakoronar melatonin administrert gjennom PCI-veiledningskateteret etter at blodstrømmen til den infarktassosierte arterien var gjenopprettet.

Målparametere

Det primære effektendepunktet for den opprinnelige MARIA-studien var å bestemme om melatoninbehandling reduserte infarktstørrelsen, bestemt ved kumulativ frigjøring av alfa-hydroksybutyratdehydrogenase (område under kurven: 0 til 72 timer). Sekundære endepunkter var kliniske hendelser som skjedde innen de første 90 dagene: død, vedvarende ventrikulære arytmier, gjenopplivning etter hjertestans, kardiogent sjokk, hjertesvikt, større blødninger, hjerneslag, behov for revaskularisering, tilbakevendende iskemi, reinfarkt og rehospitalisering.¹

I løpet av det siste året har det vært sterke bevis på at melatonin har vært nyttig.

Studien som er gjennomgått her er en sekundær post hoc-analyse av data fra MARIA-studien. Forfatterne delte pasienter behandlet i MARIA-studien inn i 3 grupper (tertiler) basert på tiden mellom symptomdebut og "ballongtid" (når ballongen blåses opp for å gjenopprette flyten under PCI):

• Erstes Tertil: 136 ± 23 Minuten
• Zweites Tertil: 196 ± 19 Minuten
• Drittes Tertil: 249 ± 41 Minuten

De brukte statistiske analyser for å vurdere sammenhengene mellom behandlingseffekt og tid.

Nøkkelinnsikt

Dette er den andre av to store publikasjoner fra MARIA-studien om melatonin og hjerteinfarkt i år. Denne studien undersøkte om behandlingseffekten av melatoninbehandling hos pasienter med STEMI påvirkes av tid til administrering.

Den opprinnelige MARIA-studien startet i 2007 og var en enkeltsenter, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 2-studie av intravenøs administrering av melatonin. Resultatene av denne studien ble publisert i januar 2017.²

Denne analysen ble publisert i august 2017 og undersøkte effekten av tid til melatoninadministrasjon i MI. Informasjonen fra disse to studiene er relevant.

Den første publiseringen av MARIA-resultater i januar viste liten nytte av melatoninadministrasjon. Baseline-karakteristikkene mellom gruppene var like. Hjerteinfarktstørrelsen, vurdert ved MR innen 1 uke etter prosedyren, skilte seg ikke mellom melatonin- og placebogruppene (P= 0,63). Infarktstørrelse 130 dager etter primær PCI utført hos 91 pasienter (72,8%) viste ingen statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene (P= 0,27). Gjenvinning av venstre ventrikkelvolum og ejeksjonsfraksjon (LVEF) fra 6 til 130 dager etter prosedyren var ikke signifikant forskjellig, selv om placebogruppen hadde en trend mot høyere volum (60,0 ± 10,4 % vs. 53,1 ± 12,5 %;P= 0,008). Både venstre ventrikkel endediastoliske og endesystoliske volumer var lavere i placebogruppen (P= 0,01). Forekomsten av bivirkninger etter 1 år var sammenlignbar i begge grupper (P= 0,150). Derfor, i en ubegrenset STEMI-populasjon, var intravenøst ​​og intrakoronar melatonin ikke assosiert med en reduksjon i infarktstørrelse og har en negativ effekt på ventrikulære volumer og LVEF-utvikling.²

Blant pasienter i den første tertilen som gjennomgikk prosedyren raskere etter symptomdebut, var infarktstørrelsen signifikant mindre hos pasienter behandlet med melatonin sammenlignet med placebo (14,6 ± 14,2 vs. 24,9 ± 9,0 %;P= 0,003).

På den annen side var melatoninbehandling assosiert med større infarktstørrelse hos pasienter inkludert i den tredje tertilen (20,5 ± 8,7 % vs. 11,2 ± 5,2 %;P= 0,001).

Implikasjoner for praksis

Alle vil gjerne ha en enkel intervensjon som kan gis til en pasient under og etter et hjerteinfarkt som reduserer langvarige skader og fremskynder utvinningen.

I disse anmeldelsene rapporterer vi generelt om gode nyheter; MARIA-studien er noe av et unntak fra denne regelen. Intervensjonen ga ingen fordel for disse pasientene, men ærlig talt er det ikke en intervensjon som en naturlege vil vurdere - det er utenfor vårt virkeområde og absolutt utenfor vår filosofi.

I løpet av det siste året har det vært sterke bevis på at melatonin har vært nyttig. En studie fra juni 2017 rapporterte at melatonin lindret myokardiskemi/reperfusjonsskade hos rotter.³Den undertrykker også blodplateaktivering utløst av hjerteiskemi/reperfusjonsskade.⁴

Kanskje MARIA-melatonindosen bare var for høy eller for intens. Kanskje det nådde hjertet for sent til å være til noen nytte.

For et år siden rapporterte Javanamard et al at de hadde utført en dobbeltblind, randomisert, kontrollert studie av 39 pasienter (32 menn og 7 kvinner) med 3-kars koronarsykdom som hadde gjennomgått koronar bypassoperasjon. Av disse pasientene fikk 20 10 mg melatonin oralt ved sengetid i 1 måned. Kontrollgruppen med 19 medlemmer fikk placebo. Gjennomsnittlige nivåer av 3 markører for endotelcellefunksjon, inkludert intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM), vaskulært celleadhesjonsmolekyl (VCAM) og C-reaktivt protein (CRP), viste statistisk signifikante reduksjoner i melatoningruppen. Det var en statistisk signifikant reduksjon i serum nitrogenoksid (NO) i kontrollgruppen, men ingen endring i melatoningruppen.⁵

Dette er forvirrende. Vi hadde håpet at MARIA-studien ville gi en klar begrunnelse for aggressivt målretting mot melatonin for bruk hos pasienter med hjerteinfarkt eller ballongprosedyrer for å begrense vevsskade og raskere utvinning. I dette tilfellet utgjør timing en stor forskjell; Tidlig administrasjon kan fortsatt vise seg å være fordelaktig, men senere behandling kan slå tilbake.

Harvard-forsker Eva Schernhammer rapporterte i mai 2017 at det er en signifikant omvendt assosiasjon mellom melatoninsekresjon og MI-risiko, med lavere melatoninsekresjon som signifikant assosiert med høyere risiko for MI. Oddsratio (OR) for hver enhet lavere log-transformert sulfatoksymelatonin/kreatinin-forhold var 1,51 (95 % konfidensintervall [KI]: 1,16-1,96). Kvinner i den høyeste kategorien hadde en estimert absolutt risiko for MI på 84 tilfeller per 100 000 årsverk sammenlignet med 197 tilfeller per 100 000 årsverk i den laveste kategorien. Assosiasjonen ble sterkt modifisert av BMI (P-verdi for interaksjon = 0,02).⁶

I en 2014-studie av iskemi i underkroppen og reperfusjon under abdominal aorta-reparasjon, reduserte en dose på 50 mg melatonin pluss en postoperativ dose på 30 mg oksidativt stress og myokardskade.⁷

Det er klart at melatonin kan være nyttig, vi trenger sannsynligvis bare riktig dose til rett tid. Vi er ikke der ennå.