Melatonine voor herstel na een hartaanval

Relatie

Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, de la Torre-Hernandez JM, et al. Nut van vroege behandeling met melatonine om de omvang van het infarct te verkleinen bij patiënten met een myocardinfarct met ST-segment-elevatie die percutane coronaire interventie ondergaan (van melatonine-suppletie in het onderzoek naar acuut myocardinfarct behandeld met angioplastiek).Ben J Cardiol. 2017;120(4):522-526.

Studiedoel

Om te evalueren of het behandelingseffect van behandeling met hoge doses melatonine bij patiënten met een myocardinfarct met ST-segment-elevatie (STEMI) wordt beïnvloed door de tijd tot toediening in relatie tot het cardiale voorval.

Voorlopige versie

De auteurs voerden een post-hocanalyse uit van melatoninesuppletie in de studie Acute Myocardial Infarction Treated With Angioplasty (MARIA) (NCT00640094), waarin STEMI-patiënten werden gerandomiseerd naar melatonine (intraveneuze en intracoronaire bolus) of placebo tijdens de primaire percutane coronaire interventie (PCI).

Deelnemer

Aan de MARIA-studie namen 146 patiënten deel die binnen 6 uur na het optreden van de pijn op de borst STEMI vertoonden. Deelnemers werden gerandomiseerd naar intraveneuze en intracoronaire melatonine (n=73) of placebo (n=73) tijdens primaire PCI.

Bestudeer medicatie en dosering

Deelnemers aan de MARIA-studie kregen 12 mg melatonine intraveneus toegediend als een continu infuus gedurende 60 minuten. Deze dosis verhoogt de melatoninespiegels in het bloed ongeveer 12.000 keer hoger dan de piekniveaus 's nachts. Bovendien kregen patiënten een bolus van 2 mg intracoronaire melatonine toegediend via de PCI-geleidingskatheter nadat de bloedstroom naar de met het infarct geassocieerde slagader was hersteld.

Doelparameters

Het primaire werkzaamheidseindpunt van het oorspronkelijke MARIA-onderzoek was het bepalen of behandeling met melatonine de infarctgrootte verminderde, zoals bepaald door de cumulatieve afgifte van alfa-hydroxybutyraatdehydrogenase (gebied onder de curve: 0 tot 72 uur). Secundaire eindpunten waren klinische gebeurtenissen die binnen de eerste 90 dagen plaatsvonden: overlijden, aanhoudende ventriculaire aritmieën, reanimatie na een hartstilstand, cardiogene shock, hartfalen, ernstige bloedingen, beroerte, noodzaak voor revascularisatie, terugkerende ischemie, herinfarct en heropname in het ziekenhuis.¹

Het afgelopen jaar zijn er sterke aanwijzingen dat melatonine nuttig is geweest.

Het hier besproken onderzoek is een secundaire post-hocanalyse van gegevens uit het MARIA-onderzoek. De auteurs verdeelden de patiënten die in het MARIA-onderzoek werden behandeld in 3 groepen (tertielen) op basis van de tijd tussen het begin van de symptomen en de “ballontijd” (wanneer de ballon wordt opgeblazen om de bloedstroom tijdens PCI te herstellen):

• Erstes Tertil: 136 ± 23 Minuten
• Zweites Tertil: 196 ± 19 Minuten
• Drittes Tertil: 249 ± 41 Minuten

Ze gebruikten statistische analyses om de relaties tussen behandeleffect en tijd te beoordelen.

Belangrijkste inzichten

Dit is de tweede van twee grote publicaties uit de MARIA-studie over melatonine en hartaanvallen dit jaar. In deze studie werd onderzocht of het behandelingseffect van melatoninetherapie bij patiënten met STEMI wordt beïnvloed door de tijd tot toediening.

De oorspronkelijke MARIA-studie begon in 2007 en was een single-center, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie naar intraveneuze toediening van melatonine. De resultaten van dit onderzoek zijn in januari 2017 gepubliceerd.²

De huidige analyse werd in augustus 2017 gepubliceerd en onderzocht het effect van de tijd op de toediening van melatonine bij MI's. De informatie uit deze twee onderzoeken is relevant.

De eerste publicatie van de MARIA-resultaten in januari liet weinig voordeel zien van de toediening van melatonine. Basiskenmerken tussen groepen waren vergelijkbaar. De grootte van het myocardinfarct, zoals beoordeeld met MRI binnen 1 week na de procedure, verschilde niet tussen de melatonine- en de placebogroep (P=0,63). Infarctgrootte 130 dagen na primaire PCI uitgevoerd bij 91 patiënten (72,8%) vertoonde geen statistisch significante verschillen tussen groepen (P=0,27). Het herstel van het linkerventrikelvolume en de ejectiefractie (LVEF) tussen 6 en 130 dagen na de procedure was niet significant verschillend, hoewel de placebogroep neigde naar hogere volumes (60,0 ± 10,4% vs. 53,1 ± 12,5%;P=0,008). Zowel het einddiastolische als het eindsystolische volume van het linkerventrikel waren lager in de placebogroep.P=0,01). De incidentie van bijwerkingen na 1 jaar was vergelijkbaar in beide groepen (P=0,150). Daarom werd intraveneuze en intracoronaire melatonine in een onbeperkte STEMI-populatie niet geassocieerd met een vermindering van de infarctgrootte en heeft het een nadelig effect op de ventriculaire volumes en LVEF-ontwikkeling.²

Bij patiënten in het eerste tertiel die de procedure eerder ondergingen na het optreden van de symptomen, was de omvang van het infarct significant kleiner bij proefpersonen behandeld met melatonine vergeleken met placebo (14,6 ± 14,2 versus 24,9 ± 9,0%;P=0,003).

Aan de andere kant werd behandeling met melatonine geassocieerd met een grotere infarctgrootte bij patiënten opgenomen in het derde tertiel (20,5 ± 8,7% vs. 11,2 ± 5,2%;P=0,001).

Oefen implicaties

Iedereen zou graag een eenvoudige interventie willen die aan een patiënt kan worden gegeven tijdens en na een hartaanval, waardoor de schade op de lange termijn wordt verminderd en het herstel wordt versneld.

In deze reviews melden wij over het algemeen goed nieuws; Het MARIA-onderzoek vormt een uitzondering op deze regel. De interventie leverde deze patiënten geen enkel voordeel op, maar eerlijk gezegd is het geen interventie die een natuurgeneeskundige zou overwegen; het valt buiten ons bereik en zeker buiten onze filosofie.

Het afgelopen jaar zijn er sterke aanwijzingen dat melatonine nuttig is geweest. Een onderzoek uit juni 2017 meldde dat melatonine myocardischemie/reperfusieschade bij ratten verlichtte.³Het onderdrukt ook de activering van bloedplaatjes veroorzaakt door cardiale ischemie/reperfusieschade.⁴

Misschien was de dosis MARIA-melatonine gewoon te hoog of te intens. Misschien bereikte het het hart te laat om van enig nut te zijn.

Een jaar geleden rapporteerden Javanamard et al. dat ze een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie hadden uitgevoerd bij 39 patiënten (32 mannen en 7 vrouwen) met 3-vats coronaire hartziekte die een coronaire bypassoperatie hadden ondergaan. Van deze patiënten kregen er 20 gedurende 1 maand oraal 10 mg melatonine voor het slapengaan. De uit 19 leden bestaande controlegroep kreeg een placebo. Gemiddelde niveaus van 3 markers van de endotheelcelfunctie, waaronder het intercellulaire adhesiemolecuul (ICAM), het vasculaire celadhesiemolecuul (VCAM) en C-reactief proteïne (CRP), vertoonden statistisch significante reducties in de melatoninegroep. Er was een statistisch significante afname van het serumstikstofmonoxide (NO) in de controlegroep, maar geen verandering in de melatoninegroep.⁵

Dit is verwarrend. We hadden gehoopt dat de MARIA-studie een duidelijke rechtvaardiging zou bieden voor het agressief inzetten van melatonine voor gebruik bij patiënten met een hartaanval of ballonprocedures om weefselschade te beperken en het herstel te versnellen. In dit geval maakt timing een groot verschil; Vroegtijdige toediening kan nog steeds nuttig zijn, maar later behandelen kan averechts werken.

Harvard-onderzoeker Eva Schernhammer meldde in mei 2017 dat er een significant omgekeerd verband bestaat tussen de melatoninesecretie en het MI-risico, waarbij een lagere melatoninesecretie significant geassocieerd is met een hoger risico op MI. De odds ratio (OR) voor elke eenheid lagere log-getransformeerde verhouding sulfatoxymelatonine/creatinine was 1,51 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 1,16-1,96). Vrouwen in de hoogste categorie hadden een geschat absoluut risico op MI van 84 gevallen per 100.000 persoonsjaren, vergeleken met 197 gevallen per 100.000 persoonsjaren in de laagste categorie. De associatie werd sterk gewijzigd door BMI (P-waarde voor interactie = 0,02).⁶

In een onderzoek uit 2014 naar ischemie en reperfusie in het onderlichaam tijdens herstel van de abdominale aorta, verminderde een dosis van 50 mg melatonine plus een postoperatieve dosis van 30 mg de oxidatieve stress en myocardschade.⁷

Het is duidelijk dat melatonine nuttig kan zijn; we hebben waarschijnlijk alleen de juiste dosis op het juiste moment nodig. We zijn er nog niet.