针对早期乳腺癌的定制维生素 D 补充剂

关系

Jacot W、Firmin N、Roca L 等人。 定制口服维生素 D 补充疗法对早期乳腺癌患者血清 25-羟基维生素 D 水平的影响：一项随机 III 期试验。安·安科尔。 2016；27：1235-1241。

目标

比较针对早期乳腺癌女性的基线缺乏水平而定制的高剂量维生素 D 补充剂与传统维生素 D 补充剂的安全性和有效性。 次要目标包括评估依从性和生活质量 (QoL)。

草稿

多中心、开放标签、随机 III 期研究

参加者

该研究纳入了 195 名女性； 研究中纳入的所有女性均患有维生素 D 缺乏症 (<30 ng/mL)，在过去 12 个月内因组织学证实的原发性早期乳腺癌 (EBC) 接受过辅助或新辅助化疗，且东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 <2。 已知对维生素 D 或钙化合物有过敏反应、已知影响维生素 D 钙平衡或骨骼健康的合并症或同时补充维生素 D 的女性被排除在研究之外。 参与者被随机分配接受根据基线缺乏水平量身定制的维生素 D 补充方案[定制 (T) 较差； n=100；中位年龄=51]或常规方案[对照（C）组； n=95；中位年龄=49]。

参与者被分为 3 个基线维生素 D 缺乏水平（<10、10-20 或 20-30 ng/mL）、激素受体阳性（是或否）和绝经状态（围绝经期/绝经前或绝经期）。

干涉

T 组的所有患者均接受 100,000 IU 维生素 D₃按照以下时间表：第 1、15、28、43 和 58 天以及 3 个月后基线维生素 D 水平 <10 ng/mL； 第 1、15、28 和 43 天以及 3 个月后基线值为 10-20 ng/ml； 第 1 天和第 15 天以及 3 个月后的基线值为 20-30 ng/ml。 C 组的所有患者每天接受 400 IU 维生素 D₃。

评估的研究参数

在基线和随访期间（6、12、18 和 24 个月）评估血清钙和维生素 D 水平。 维生素 D 水平测量为循环 25-羟基维生素 D₂(25[OH]D₂) 和 25(OH)D₃提供总循环 25(OH)D 水平。

总体而言，在癌症治疗中应考虑维生素和抗氧化剂缺乏，包括单独定制的评估和补充策略。

随访前一周进行 24 小时尿钙检测。 使用欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-C30) 在基线和治疗期结束时测量生活质量。

口服维生素 D 的安全性₃通过描述性分析对研究中给出的钙和钙（未指定形式）进行了评估。 不良事件根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行分级。

对高剂量不连续维生素 D 补充剂（T 臂）的依从性通过报告的服用小瓶数量除以处方小瓶数量（3、5 或 6 瓶，取决于维生素 D 缺乏情况）来衡量，以百分比形式报告。

目标参数

主要终点是血清 25(OH)D 水平正常化的百分比增加，定义为最低目标血液 25(OH)D 水平为 30 ng/mL。 次要测量包括每组 C 臂人群中 12、18 和 24 个月时维生素 D 正常的患者百分比，以及交叉 6 个月时血清 25(OH)D 正常化的百分比。 其他终点包括安全性和生活质量评估结果。

关键见解

6 个月时，与 C 组相比，T 组中有更多患者的血清维生素 D 水平恢复正常（30% vs. 12.6%；磷=0.003); 6 个月维生素 D 中位水平分别为 28.1 ng/ml（T 组）和 24.2 ng/ml（C 组；磷<0.001）。 在依从人群中，T 臂 38.5% (n = 30) 和 C 臂 16% (n = 12) 报告 6 个月正常化。

6 个月后，52 名维生素 D 未恢复正常的患者 (55%) 从 C 臂转为 T 臂。 12 个月后，44% 的患者 (n=23) 恢复正常。 6个月和12个月时的中位值分别为23.9 ng/ml（8.1-29.6）和28.6 ng/ml（16.3-53.0）（磷<0.001）。

两组的依从性相似； 67% 的 T 臂和 68.4% 的 C 臂报告服用了计划每日口服钙补充剂的至少 80%。 维生素 D 和钙补充剂的耐受性良好，两组间治疗相关毒性没有差异（每组报告 1 例无症状高钙尿症）。

6 个月时，治疗组和对照组之间的生活质量没有观察到统计学上的显着差异。 6 个月时，正常人群和缺陷人群的总体生活质量没有显着差异。 然而，在运动期间，正常化组的生活质量恶化（磷=0.006) 和认知功能 (磷=0.002), 疼痛 (磷=0.051) 和呼吸困难 (磷=0.014) 基线和 6 个月后之间。

实践意义

这项研究表明，基线维生素 D 缺乏症在乳腺癌患者中很常见 (91.6%)，这一点得到了大量数据的支持，并且与我们许多人在临床实践中观察到的结果一致。^1.2这项研究还表明，高剂量口服液体维生素 D₃改善常规剂量（400 IU/天）未达到正常化的患者血清维生素 D 水平的正常化。

补充维生素 D 可以改善有乳腺癌病史的患者的预后，这一点几乎没有争议。 Maalmi 等人对乳腺癌患者进行了系统回顾和荟萃分析³比较血清 25(OH)D 的最高分位数（加权平均 88 nmol/L）与最低分位数（加权平均 41 nmol/L）的汇总估计结果显示，高维生素 D 水平患者的全因死亡风险降低了 38%（风险比 [HR]：0.62；95% 置信区间）。 [CI]：0.49–0.78）。 进一步分析显示，血清25(OH)D水平每升高20 nmol/L，全因死亡率就会降低18%（HR：0.82；95% CI：0.75-0.88）。

这些数据表明，具有治疗作用的不是服用维生素 D，而是让患者感到饱足。

比较血清 25(OH)D 最高分位数（加权平均 88 nmol/L）与最低分位数（加权平均 41 nmol/L）的汇总估计值显示，高水平患者的乳腺癌特异性死亡率风险降低了 43%（HR：0.57；95% CI：0.38-0.84）。 这些数据表明，具有治疗作用的不是服用维生素 D，而是让患者感到饱足。

与自然疗法和综合疗法提供者经常推荐给患者补充维生素 D 的每日口服剂量相比，间歇性大剂量维生素 D 给药是一个复杂的给药方案。 这已在之前的维生素 D 研究中使用过，并被证明在短期内是安全有效的。⁴然而，一些研究表明，罕见的高剂量或正常高血清水平的 25-羟基胆骨化醇可能会导致老年人跌倒的风险增加。^5.6问题仍然是：这种更复杂的给药方案是否比更低、更安全的给药方案具有足够的优势？

令人惊讶的是，研究发现在正常化 6 个月后，生活质量、身体和认知功能、疼痛或呼吸急促没有改善。 之前的非随机研究表明，使用芳香酶抑制剂实现维生素 D 正常化的乳腺癌患者的关节痛有所减轻，生活质量有所提高。^7.8

研究中的大多数患者接受了新辅助/辅助化疗。 因此，治疗的持续副作用可能会影响结果。 此外，几乎一半的女性已绝经，T组中72%的女性雌激素受体呈阳性，因此本研究中服用芳香酶抑制剂的女性人数有限。

最后，应该注意生活质量的实际恶化——身体（磷=0.006) 和认知功能 (磷=0.002), 疼痛 (磷=0.051) 和呼吸困难 (磷=0.014) – 循环维生素 D 水平正常化者的基线至 6 个月之间。 未来的研究需要确定这是否确实是大剂量、间歇性补充维生素 D 的有效结果。

限制

作者没有报告口服维生素 D 的类型₃和研究中使用的钙。 他们在补充方法信息中报告了“胆钙化醇”（通过在线链接提供，与已发表的文章分开）。 在论文的讨论中，他们指出“小瓶”用于口服给药，目的是使用非常高的剂量，以便在 6 个月后可能达到正常的血清值。 从长远来看，这些结果与 Crew 等人报告的结果相似。在他们评估唑来膦酸盐的研究中报告了这一点。⁹

该研究没有考虑每日阳光照射或膳食维生素 D 摄入量这两个潜在的混杂因素。

最后，特劳布等人。对市场上现有维生素 D 进行精心设计的比较分析发现，标签上注明的维生素 D 剂量之间存在显着差异₃膳食补充剂中的含量，并比较胶囊、液体和片剂形式维生素 D 的功效₃实现人类血清维生素 D 的增加和正常化。¹⁰而液体D的推注剂量₃似乎优于每日剂量的低剂量口服剂型（400 IU），但我们不能确定它不仅是剂型的问题，而且是剂量本身的问题。

总体而言，在治疗癌症时应始终考虑所有维生素和矿物质缺乏症，包括单独定制的评估和补充策略。 维生素 D 的一大优点是易于通过血液测试进行评估。 最佳剂量方案尚未确定。 这项研究表明，对于那些无法或不愿意每天服用药物的人来说，我们应该接受不频繁、大剂量的药物作为一种可能的选择。