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Relação
Jacot W, Firmin N, Roca L, et al. Efeitos da terapia de suplementação oral personalizada de vitamina D nos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D em pacientes com câncer de mama em estágio inicial: um estudo randomizado de fase III.Ann Oncol. 2016;27:1235-1241.
Metas
Comparar a segurança e a eficácia da suplementação de vitamina D em altas doses, adaptada aos níveis basais de deficiência, com a suplementação convencional de vitamina D em mulheres com câncer de mama em estágio inicial. Os objetivos secundários incluíram avaliação da adesão e qualidade de vida (QV).
Rascunho
Estudo multicêntrico, aberto, randomizado de fase III
Participante
O estudo incluiu 195 mulheres; Todas as mulheres incluídas no estudo tinham deficiência de vitamina D (<30 ng/mL), foram tratadas com quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama primário precoce (EBC) confirmado histologicamente nos últimos 12 meses e tinham um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de <2. Mulheres com reações de hipersensibilidade conhecidas à vitamina D ou compostos de cálcio, comorbidades conhecidas que afetam o equilíbrio vitamina D-cálcio ou a saúde óssea, ou suplementação concomitante de vitamina D foram excluídas do estudo. Os participantes foram designados aleatoriamente para um regime de suplementação de vitamina D adaptado ao nível basal de deficiência [adaptado (T) pobre; n=100; idade mediana=51] ou um regime convencional [braço controle (C); n=95; idade mediana=49].
Os participantes foram estratificados em três níveis basais de deficiência de vitamina D (<10, 10–20 ou 20–30 ng/mL), positividade para receptores hormonais (sim ou não) e estado de menopausa (perimenopausa/pré-menopausa ou menopausa).
intervenção
Todos os pacientes no braço T receberam 100.000 UI de vitamina D3no seguinte cronograma: dias 1, 15, 28, 43 e 58 e após 3 meses para níveis basais de vitamina D <10 ng/mL; Dias 1, 15, 28 e 43 e após 3 meses para valores basais de 10-20 ng/ml; e nos dias 1 e 15 e após 3 meses para valores basais de 20-30 ng/ml. Todos os pacientes do braço C receberam 400 UI de vitamina D diariamente3.
Parâmetros do estudo avaliados
Os níveis séricos de cálcio e vitamina D foram avaliados no início do estudo e durante o acompanhamento (6, 12, 18 e 24 meses). Os níveis de vitamina D foram medidos como 25-hidroxivitamina D circulante2(25[OH]D2) e 25(OH)D3para fornecer níveis circulantes totais de 25(OH)D.
Em geral, as deficiências de vitaminas e antioxidantes devem ser consideradas no tratamento do cancro, incluindo avaliações personalizadas e estratégias de reposição.
Um teste de cálcio urinário de 24 horas foi realizado na semana anterior às visitas de acompanhamento. A QV foi medida usando o Questionário de Qualidade de Vida Core 30 da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) (EORTC QLQ-C30) no início e no final do período de tratamento.
Segurança de doses orais de vitamina D3e cálcio (forma não especificada) fornecidos no estudo foram avaliados por análise descritiva. Os eventos adversos foram classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI).
A adesão à suplementação descontínua de vitamina D em altas doses (braço T) foi medida como o número de frascos relatados tomados dividido pelo número de frascos prescritos (3, 5 ou 6 frascos, dependendo da deficiência de vitamina D), relatado como uma porcentagem.
Parâmetros de destino
O endpoint primário foi o aumento percentual na normalização dos níveis séricos de 25(OH)D, definido como um nível mínimo de 25(OH)D no sangue de 30 ng/mL. As medidas secundárias incluíram a porcentagem de pacientes com vitamina D normal aos 12, 18 e 24 meses e a porcentagem de normalização da 25(OH)D sérica aos 6 meses de cruzamento na população do braço C por braço. Os parâmetros adicionais incluíram resultados de avaliações de segurança e qualidade de vida.
Principais insights
Aos 6 meses, significativamente mais pacientes no braço T apresentaram níveis séricos de vitamina D normalizados em comparação com o braço C (30% vs. 12,6%;P=0,003); os níveis médios de vitamina D em 6 meses foram 28,1 ng/ml (braço T) e 24,2 ng/ml (braço C;P<0,001). Na população aderente, a normalização em 6 meses foi relatada em 38,5% (n = 30) do braço T e 16% (n = 12) do braço C.
52 pacientes (55%) sem normalização da vitamina D do braço C mudaram para o braço T após 6 meses. Após 12 meses, 44% desses pacientes (n=23) apresentaram normalização. Os valores medianos aos 6 e 12 meses foram 23,9 ng/ml (8,1-29,6) e 28,6 ng/ml (16,3-53,0), respectivamente (P<0,001).
A adesão foi semelhante em ambos os braços; 67% do braço T e 68,4% do braço C relataram tomar pelo menos 80% do suplemento oral diário planejado de cálcio. A suplementação de vitamina D e cálcio foi bem tolerada, sem diferença na toxicidade relacionada ao tratamento entre os braços (foi relatado 1 caso de hipercalciúria assintomática em cada braço).
Nenhuma diferença estatisticamente significativa na qualidade de vida foi observada entre os braços de tratamento e controle aos 6 meses. Aos 6 meses, não houve diferença significativa na qualidade de vida geral entre as populações normalizadas e deficientes. No entanto, foi observada uma piora da QV no grupo normalizado durante o exercício (P=0,006) e funções cognitivas (P=0,002), dor (P=0,051) e dispneia (P=0,014) entre o início e após 6 meses.
Implicações práticas
Este estudo sugere que a deficiência basal de vitamina D é comum em pacientes com câncer de mama (91,6%), o que é apoiado por dados extensos e consistente com o que muitos de nós observamos na prática clínica.1.2Este estudo também sugere que altas doses de vitamina D líquida oral3Melhorar a normalização dos níveis séricos de vitamina D em pacientes que não alcançam a normalização com a dosagem convencional (400 UI/dia).
Há pouca controvérsia de que a suplementação de vitamina D possa melhorar os resultados em pacientes com histórico de câncer de mama. Em uma revisão sistemática e metanálise de pacientes com câncer de mama realizada por Maalmi et al3Estimativas agrupadas comparando os quantis mais altos (média ponderada 88 nmol/L) com os mais baixos (média ponderada 41 nmol/L) de 25(OH)D sérica mostraram uma redução de 38% no risco de mortalidade por todas as causas em pacientes com níveis elevados de vitamina D (taxa de risco [HR]: 0,62; intervalo de confiança de 95%). [IC]: 0,49–0,78). Análises adicionais mostraram que um aumento de 20 nmol/L no nível sérico de 25(OH)D foi associado a uma diminuição de 18% na mortalidade por todas as causas (HR: 0,82; IC 95%: 0,75-0,88).
Estes dados implicam que não é a administração de vitamina D, mas sim a saciedade dos pacientes que é terapêutica.
Estimativas agrupadas comparando os quantis mais altos (média ponderada 88 nmol/L) com os mais baixos (média ponderada 41 nmol/L) de 25(OH)D sérica mostraram uma redução de 43% no risco de mortalidade específica por câncer de mama em pacientes com níveis elevados (HR: 0,57; IC 95%: 0,38-0,84). Estes dados implicam que não é a administração de vitamina D, mas sim a saciedade dos pacientes que é terapêutica.
A dosagem intermitente de alto bolus de vitamina D é um esquema de dosagem complexo em comparação com a dosagem diária oral frequentemente recomendada aos pacientes por provedores naturopatas e integrativos para suplementação de vitamina D. Isto foi utilizado em estudos anteriores sobre vitamina D e demonstrou ser seguro e eficaz a curto prazo.4No entanto, vários estudos sugerem que doses elevadas raras ou níveis séricos normais elevados de 25-hidroxicolicalciferol podem levar a um risco aumentado de quedas em idosos.5.6A questão permanece: Será que este tipo de regime de dosagem mais complexo oferece vantagens suficientes em relação a regimes de dosagem mais baixos e mais seguros?
Foi surpreendente que o estudo não tenha encontrado melhora na qualidade de vida, nas funções físicas e cognitivas, na dor ou na falta de ar após 6 meses de normalização. Estudos anteriores não randomizados descreveram uma diminuição na artralgia e um aumento na qualidade de vida em pacientes com câncer de mama que alcançaram a normalização da vitamina D com inibidores da aromatase.7,8
A maioria dos pacientes no estudo recebeu quimioterapia neoadjuvante/adjuvante. Portanto, os efeitos colaterais persistentes do tratamento podem ter influenciado os resultados. Além disso, quase metade das mulheres estavam na pós-menopausa e 72% do grupo T tinham receptores de estrogénio positivos, pelo que o número de mulheres a tomar inibidores da aromatase foi limitado neste estudo.
Finalmente, deve-se prestar atenção à deterioração real da qualidade de vida - física (P=0,006) e funções cognitivas (P=0,002), dor (P=0,051) e dispneia (P=0,014) – entre o valor basal e 6 meses naqueles que normalizaram seus níveis circulantes de vitamina D. Estudos futuros precisarão determinar se este é realmente um resultado válido da suplementação intermitente e em altas doses de vitamina D.
restrições
Os autores não relatam o tipo de vitamina D oral3e cálcio utilizados no estudo. Eles relatam “colecalciferol” nas informações suplementares do método (fornecidas através de um link online, separado do artigo publicado). Na discussão do artigo afirmam que “frascos” foram dados para administração oral com a intenção de usar uma dosagem muito elevada para possivelmente atingir valores séricos normais após 6 meses. E para efeitos de perspectiva, estes resultados são semelhantes aos relatados por Crew et al. foram relatados em seu estudo avaliando o zoledronato.9
O estudo não analisou a exposição diária ao sol ou a ingestão dietética de vitamina D, dois potenciais fatores de confusão.
Finalmente, Traub et al. numa análise comparativa bem elaborada da vitamina D disponível no mercado, que existem diferenças significativas entre a dosagem de vitamina D indicada no rótulo3Conteúdo em suplementos dietéticos e fornece uma comparação da eficácia das formas de vitamina D em cápsulas, líquidos e comprimidos3em alcançar aumentos e normalização da vitamina D sérica em humanos.10Embora a dosagem em bolus do líquido D3pareceu ser superior à dosagem diária de formas orais de baixa dosagem (400 UI), não podemos ter certeza de que não seja apenas a forma, mas a dose em si.
No geral, todas as deficiências de vitaminas e minerais devem sempre ser consideradas no tratamento do cancro, incluindo avaliações personalizadas e estratégias de reposição. A vitamina D tem a grande vantagem de ser fácil de avaliar através de exames de sangue. O regime posológico ideal ainda não foi decidido. Este estudo sugere que devemos estar abertos a doses grandes e pouco frequentes como uma opção possível para aqueles que não podem ou não querem tomar doses diárias.