Dostosowana suplementacja witaminy D w przypadku wczesnego raka piersi

Relacja

Jacot W, Firmin N, Roca L i in. Wpływ dostosowanej doustnej terapii suplementacyjnej witaminą D na poziom 25-hydroksywitaminy D w surowicy u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium: randomizowane badanie III fazy.Anna Onkol. 2016;27:1235-1241.

Cele

Porównanie bezpieczeństwa i skuteczności suplementacji witaminą D w dużych dawkach, dostosowanej do wyjściowego poziomu niedoboru, z konwencjonalną suplementacją witaminy D u kobiet z wczesnym rakiem piersi. Cele drugorzędne obejmowały ocenę przestrzegania zaleceń i jakości życia (QoL).

Projekt

Wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie III fazy

Uczestnik

W badaniu wzięło udział 195 kobiet; Wszystkie kobiety włączone do badania miały niedobór witaminy D (<30 ng/ml), były leczone chemioterapią uzupełniającą lub neoadjuwantową z powodu histologicznie potwierdzonego pierwotnego wczesnego raka piersi (EBC) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, a ich stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił <2. Z badania wykluczono kobiety ze znanymi reakcjami nadwrażliwości na witaminę D lub związki wapnia, ze znanymi chorobami współistniejącymi wpływającymi na równowagę witaminy D-wapń lub zdrowie kości, bądź też stosującymi jednocześnie suplementację witaminą D. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do schematu suplementacji witaminy D dostosowanego do wyjściowego poziomu niedoboru [dopasowany (T) słaby; n=100; mediana wieku = 51] lub schemat konwencjonalny [ramię kontrolne (C); n=95; mediana wieku = 49].

Uczestników podzielono na 3 wyjściowe poziomy niedoboru witaminy D (<10, 10–20 lub 20–30 ng/ml), obecność receptorów hormonalnych (tak lub nie) i stan menopauzalny (okołomenopauzalny/przedmenopauzalny lub menopauzalny).

interwencja

Wszyscy pacjenci w ramieniu T otrzymywali 100 000 j.m. witaminy D₃według następującego schematu: dni 1, 15, 28, 43 i 58 oraz po 3 miesiącach dla wyjściowego poziomu witaminy D <10 ng/ml; Dni 1, 15, 28 i 43 oraz po 3 miesiącach dla wartości wyjściowych 10-20 ng/ml; oraz w dniach 1 i 15 oraz po 3 miesiącach dla wartości wyjściowych 20-30 ng/ml. Wszyscy pacjenci w ramieniu C otrzymywali 400 j.m. witaminy D dziennie₃.

Oceniono parametry badania

Poziom wapnia i witaminy D w surowicy oceniano na początku badania i podczas obserwacji (6, 12, 18 i 24 miesiące). Poziom witaminy D mierzono jako krążącą 25-hydroksywitaminę D₂(25[OH]D₂) i 25(OH)D₃aby zapewnić całkowity poziom krążącego 25(OH)D.

Ogólnie rzecz biorąc, w leczeniu raka należy wziąć pod uwagę niedobory witamin i przeciwutleniaczy, uwzględniając indywidualnie dostosowaną ocenę i strategie uzupełniania.

Na tydzień przed wizytami kontrolnymi wykonano 24-godzinne badanie wapnia w moczu. Jakość życia mierzono za pomocą kwestionariusza jakości życia Core 30 (EORTC QLQ-C30) Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) na początku i na końcu okresu leczenia.

Bezpieczeństwo doustnych dawek witaminy D₃i wapń (nieokreślona postać) podane w badaniu oceniano za pomocą analizy opisowej. Zdarzenia niepożądane oceniano zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE) opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (NCI).

Zgodność z zasadą nieciągłej suplementacji witaminą D w dużych dawkach (ramię T) mierzono jako liczbę zgłoszonych pobranych fiolek podzieloną przez liczbę przepisanych fiolek (3, 5 lub 6 fiolek, w zależności od niedoboru witaminy D), wyrażoną w procentach.

Parametry docelowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym był procentowy wzrost normalizacji poziomów 25(OH)D w surowicy, zdefiniowany jako minimalny docelowy poziom 25(OH)D we krwi wynoszący 30 ng/ml. Pomiary wtórne obejmowały odsetek pacjentów z prawidłowym poziomem witaminy D w 12, 18 i 24 miesiącu oraz odsetek normalizacji stężenia 25(OH)D w surowicy po 6 miesiącach w populacji ramienia C na ramię. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały wyniki oceny bezpieczeństwa i jakości życia.

Kluczowe spostrzeżenia

Po 6 miesiącach znacznie więcej pacjentów w ramieniu T miało normalizowany poziom witaminy D w surowicy w porównaniu z ramieniem C (30% vs. 12,6%;P=0,003); mediana 6-miesięcznego poziomu witaminy D wyniosła 28,1 ng/ml (ramię T) i 24,2 ng/ml (ramię C;P<0,001). W populacji, która zastosowała się do zaleceń, 6-miesięczną normalizację odnotowano u 38,5% (n = 30) ramienia T i 16% (n = 12) ramienia C.

52 pacjentów (55%) bez normalizacji poziomu witaminy D z ramienia C przeszło po 6 miesiącach na ramię T. Po 12 miesiącach u 44% tych pacjentów (n=23) nastąpiła normalizacja. Mediany wartości po 6 i 12 miesiącach wynosiły odpowiednio 23,9 ng/ml (8,1–29,6) i 28,6 ng/ml (16,3–53,0) (P<0,001).

Zgodność była podobna w obu ramionach; 67% grupy T i 68,4% grupy C zgłosiło przyjmowanie co najmniej 80% planowanej dziennej doustnej suplementacji wapnia. Suplementacja witaminą D i wapniem była dobrze tolerowana, bez różnic w toksyczności związanej z leczeniem pomiędzy ramionami (w każdym ramieniu zgłoszono 1 przypadek bezobjawowej hiperkalciurii).

Po 6 miesiącach nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w jakości życia pomiędzy grupą leczoną a grupą kontrolną. Po 6 miesiącach nie stwierdzono znaczącej różnicy w ogólnej jakości życia pomiędzy populacjami znormalizowanymi i z niedoborem. Jednakże w grupie znormalizowanej zaobserwowano pogorszenie QoL podczas wysiłku (P=0,006) i funkcje poznawcze (P=0,002), ból (P=0,051) i duszność (P=0,014) pomiędzy wartością wyjściową a po 6 miesiącach.

Implikacje praktyczne

Z badania tego wynika, że ​​wyjściowy niedobór witaminy D jest powszechny u chorych na raka piersi (91,6%), co potwierdzają obszerne dane i są zgodne z tym, co wiele z nas obserwuje w praktyce klinicznej.^1.2Badanie to sugeruje również, że duże dawki doustnej płynnej witaminy D₃Poprawa normalizacji poziomu witaminy D w surowicy u pacjentów, którzy nie osiągają normalizacji przy konwencjonalnej dawce (400 IU/dzień).

Niewiele jest kontrowersji, że suplementacja witaminą D może poprawić wyniki leczenia u pacjentów z rakiem piersi w wywiadzie. W systematycznym przeglądzie i metaanalizie pacjentów chorych na raka piersi przeprowadzonym przez Maalmi i wsp³Zbiorcze szacunki porównujące najwyższy (średnia ważona 88 nmol/l) z najniższymi (średnia ważona 41 nmol/l) kwantyle 25(OH)D w surowicy wykazały 38% zmniejszone ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z wysokim poziomem witaminy D (współczynnik ryzyka [HR]: 0,62; 95% przedział ufności). [CI]: 0,49–0,78). Dalsza analiza wykazała, że ​​wzrost poziomu 25(OH)D w surowicy o 20 nmol/l był związany z 18% zmniejszeniem śmiertelności ogólnej (HR: 0,82; 95% CI: 0,75-0,88).

Dane te sugerują, że to nie podawanie witaminy D, ale raczej nasycenie pacjentów ma działanie lecznicze.

Zbiorcze szacunki porównujące najwyższy (średnia ważona 88 nmol/l) do najniższego (średnia ważona 41 nmol/l) kwantyle 25(OH)D w surowicy wykazały 43% zmniejszone ryzyko zgonu związanego z rakiem piersi u pacjentek z wysokim poziomem (HR: 0,57; 95% CI: 0,38-0,84). Dane te sugerują, że to nie podawanie witaminy D, ale raczej nasycenie pacjentów ma działanie lecznicze.

Przerywane dawkowanie witaminy D w dużych bolusach jest złożonym schematem dawkowania w porównaniu z codziennym dawkowaniem doustnym, często zalecanym pacjentom przez dostawców naturopatycznych i integracyjnych suplementacji witaminą D. Zastosowano to we wcześniejszych badaniach nad witaminą D i wykazano, że jest ono bezpieczne i skuteczne w krótkim okresie.⁴Jednakże kilka badań sugeruje, że rzadko stosowane duże dawki lub wysokie, prawidłowe stężenia 25-hydroksycholikalcyferolu w surowicy mogą zwiększać ryzyko upadków u osób w podeszłym wieku.^5.6Pozostaje pytanie: czy ten bardziej złożony sposób dawkowania zapewnia wystarczającą przewagę nad niższymi, bezpieczniejszymi schematami dawkowania?

Zaskakujące było to, że badanie nie wykazało poprawy jakości życia, funkcji fizycznych i poznawczych, bólu ani duszności po 6 miesiącach normalizacji. We wcześniejszych badaniach nierandomizowanych opisano zmniejszenie bólu stawów i wzrost jakości życia u pacjentek z rakiem piersi, które osiągnęły normalizację poziomu witaminy D podczas leczenia inhibitorami aromatazy.^7.8

Większość pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywała chemioterapię neoadiuwantową/adjuwantową. Dlatego utrzymujące się skutki uboczne leczenia mogły mieć wpływ na wyniki. Ponadto prawie połowa kobiet była po menopauzie, a 72% grupy T miało pozytywny wynik receptora estrogenowego, dlatego w tym badaniu liczba kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy była ograniczona.

Wreszcie należy zwrócić uwagę na faktyczne pogorszenie jakości życia - fizycznego (P=0,006) i funkcje poznawcze (P=0,002), ból (P=0,051) i duszność (P=0,014) – od wartości wyjściowych do 6 miesięcy u osób, które znormalizowały poziom krążącej witaminy D. Przyszłe badania będą musiały ustalić, czy jest to rzeczywiście prawidłowy wynik przerywanej suplementacji witaminą D w dużych dawkach.

ograniczenia

Autorzy nie podają rodzaju podawanej doustnie witaminy D₃i wapń użyte w badaniu. W dodatkowych informacjach o metodzie (dostarczanych za pośrednictwem łącza internetowego, niezależnego od opublikowanego artykułu) podają „cholekalcyferol”. W dyskusji na temat pracy podają, że „fiolki” przeznaczone były do ​​podawania doustnego z zamiarem zastosowania bardzo dużej dawki, aby możliwie osiągnąć prawidłowe wartości w surowicy po 6 miesiącach. Z perspektywy czasu wyniki te są podobne do tych zgłoszonych przez Crew i in. zgłoszono w badaniu oceniającym zoledronian.⁹

W badaniu nie uwzględniono dziennej ekspozycji na słońce ani spożycia witaminy D w diecie, czyli dwóch potencjalnych czynników zakłócających.

Wreszcie Traub i in. z dobrze zaprojektowanej analizy porównawczej witaminy D dostępnej na rynku, wynika, że ​​istnieją istotne różnice pomiędzy dawkowaniem witaminy D podanym na etykiecie₃Zawartość w suplementach diety i pozwala porównać skuteczność witaminy D w postaci kapsułek, płynu i tabletek₃w osiągnięciu wzrostu i normalizacji poziomu witaminy D w surowicy u ludzi.¹⁰Podczas gdy dawka bolusa cieczy D₃wydawało się skuteczniejsze niż codzienne dawkowanie postaci doustnych w małych dawkach (400 j.m.), nie możemy być pewni, że chodzi nie tylko o formę, ale także o samą dawkę.

Ogólnie rzecz biorąc, podczas leczenia raka należy zawsze brać pod uwagę wszystkie niedobory witamin i minerałów, włączając indywidualnie dostosowaną ocenę i strategie uzupełniania. Witamina D ma tę wielką zaletę, że można ją łatwo ocenić za pomocą badań krwi. Nie ustalono jeszcze optymalnego schematu dawkowania. Badanie to sugeruje, że powinniśmy być otwarci na rzadkie, duże dawki jako możliwą opcję dla tych, którzy nie mogą lub nie chcą przyjmować codziennych dawek.