Skreddersydd vitamin D-tilskudd for tidlig brystkreft

Forhold

Jacot W, Firmin N, Roca L, et al. Effekter av skreddersydd oral vitamin D-tilskuddsterapi på serum 25-hydroksyvitamin D-nivåer hos brystkreftpasienter i tidlig stadium: en randomisert fase III-studie.Ann Oncol. 2016;27:1235-1241.

Mål

For å sammenligne sikkerheten og effektiviteten av høydose vitamin D-tilskudd skreddersydd til baseline nivåer av mangel med konvensjonelt vitamin D-tilskudd hos kvinner med tidlig brystkreft. Sekundære mål inkluderte vurdering av etterlevelse og livskvalitet (QoL).

Utkast

Multisenter, åpen, randomisert fase III-studie

Deltager

Studien inkluderte 195 kvinner; Alle kvinner inkludert i studien hadde vitamin D-mangel (<30 ng/ml), hadde blitt behandlet med adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi for histologisk bekreftet primær tidlig brystkreft (EBC) i løpet av de siste 12 månedene, og hadde prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på <2. Kvinner med kjente overfølsomhetsreaksjoner på vitamin D eller kalsiumforbindelser, kjente komorbiditeter som påvirker vitamin D-kalsiumbalanse eller beinhelse, eller samtidig vitamin D-tilskudd ble ekskludert fra studien. Deltakerne ble tilfeldig tildelt enten et vitamin D-tilskuddsregime skreddersydd til grunnnivået av mangel [tilpasset (T) dårlig; n=100; median alder=51] eller et konvensjonelt regime [kontroll (C) arm; n=95; median alder=49].

Deltakerne ble stratifisert i 3 baseline vitamin D-mangelnivåer (<10, 10–20 eller 20–30 ng/ml), hormonreseptorpositivitet (ja eller nei) og menopausal status (perimenopausal/premenopausal eller menopausal).

innblanding

Alle pasienter i T-armen fikk 100 000 IE vitamin D₃på følgende tidsplan: dag 1, 15, 28, 43 og 58 og etter 3 måneder for baseline vitamin D-nivåer <10 ng/ml; Dag 1, 15, 28 og 43 og etter 3 måneder for baseline-verdier på 10-20 ng/ml; og på dag 1 og 15 og etter 3 måneder for baseline-verdier på 20-30 ng/ml. Alle pasienter i C-armen fikk 400 IE vitamin D daglig₃.

Studieparametere vurdert

Serumkalsium- og vitamin D-nivåer ble vurdert ved baseline og under oppfølging (6, 12, 18 og 24 måneder). Vitamin D-nivåer ble målt som sirkulerende 25-hydroksyvitamin D₂(25[OH]D₂) og 25(OH)D₃for å gi totalt sirkulerende 25(OH)D-nivåer.

Samlet sett bør vitamin- og antioksidantmangel vurderes i behandlingen av kreft, inkludert individuelt tilpassede vurderinger og påfyllingsstrategier.

En 24-timers urinkalsiumtest ble utført uken før oppfølgingsbesøk. QoL ble målt ved hjelp av European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) ved baseline og ved slutten av behandlingsperioden.

Sikkerhet ved orale doser av vitamin D₃og kalsium (uspesifisert form) gitt i studien ble evaluert ved beskrivende analyse. Bivirkninger ble gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Overholdelse av høydose diskontinuerlig vitamin D-tilskudd (T-arm) ble målt som antall rapporterte hetteglass tatt delt på antall hetteglass foreskrevet (3, 5 eller 6 ampuller, avhengig av vitamin D-mangel), rapportert i prosent.

Målparametere

Det primære endepunktet var den prosentvise økningen i normalisering av serum 25(OH)D nivåer, definert som et minimum mål blod 25(OH)D nivå på 30 ng/ml. Sekundære målinger inkluderte prosentandelen av pasienter med et normalt vitamin D-nivå ved 12, 18 og 24 måneder og prosentandelen av serum 25(OH)D-normalisering ved 6 måneders crossover i C-armpopulasjonen per arm. Ytterligere endepunkter inkluderte resultater av sikkerhets- og kvalitetsvurderinger.

Nøkkelinnsikt

Etter 6 måneder hadde signifikant flere pasienter i T-armen normaliserte serumvitamin D-nivåer sammenlignet med C-armen (30 % vs. 12,6 %;P=0,003); median 6-måneders vitamin D-nivå var 28,1 ng/ml (T-arm) og 24,2 ng/ml (C-arm;P<0,001). I den kompatible populasjonen ble 6-måneders normalisering rapportert i 38,5 % (n = 30) av T-armen og 16 % (n = 12) av C-armen.

52 pasienter (55%) uten vitamin D-normalisering fra C-armen byttet til T-armen etter 6 måneder. Etter 12 måneder viste 44 % av disse pasientene (n=23) normalisering. Medianverdiene ved 6 og 12 måneder var henholdsvis 23,9 ng/ml (8,1-29,6) og 28,6 ng/ml (16,3-53,0) (P<0,001).

Compliance var lik i begge armer; 67 % av T-armen og 68,4 % av C-armen rapporterte å ha tatt minst 80 % av det planlagte daglige orale kalsiumtilskuddet. Vitamin D og kalsiumtilskudd ble godt tolerert, uten forskjell i behandlingsrelatert toksisitet mellom armene (1 tilfelle av asymptomatisk hyperkalsiuri ble rapportert i hver arm).

Ingen statistisk signifikant forskjell i livskvalitet ble observert mellom behandlings- og kontrollarmer etter 6 måneder. Etter 6 måneder var det ingen signifikant forskjell i generell livskvalitet mellom normaliserte og mangelfulle populasjoner. Imidlertid ble en forverring av QoL observert i den normaliserte gruppen under trening (P=0,006) og kognitive funksjoner (P=0,002), smerte (P=0,051) og dyspné (P=0,014) mellom baseline og etter 6 måneder.

Implikasjoner for praksis

Denne studien antyder at vitamin D-mangel i utgangspunktet er vanlig hos brystkreftpasienter (91,6 %), noe som støttes av omfattende data og samsvarer med det mange av oss observerer i klinisk praksis.^1.2Denne studien antyder også at høye doser av oral flytende vitamin D₃Forbedring av normaliseringen av serum-vitamin D-nivåer hos pasienter som ikke oppnår normalisering med konvensjonell dosering (400 IE/dag).

Det er liten uenighet om at vitamin D-tilskudd kan forbedre resultatene hos pasienter med en historie med brystkreft. I en systematisk oversikt og metaanalyse av pasienter med brystkreft av Maalmi et al³Sammenslåtte estimater som sammenlignet de høyeste (vektet gjennomsnitt 88 nmol/L) til de laveste (vektet gjennomsnitt 41 nmol/L) kvantilene av serum 25(OH)D viste en 38 % redusert risiko for dødelighet av alle årsaker hos pasienter med høye vitamin D-nivåer (farerasjon [HR]: 05,62 intervall). [CI]: 0,49–0,78). Ytterligere analyse viste at en økning på 20 nmol/L i serum 25(OH)D-nivå var assosiert med en 18 % reduksjon i dødelighet av alle årsaker (HR: 0,82; 95 % KI: 0,75-0,88).

Disse dataene antyder at det ikke er administrering av vitamin D, men snarere metning av pasienter som er terapeutisk.

Sammenslåtte estimater som sammenlignet de høyeste (vektet gjennomsnitt 88 nmol/L) til de laveste (veide gjennomsnittlige 41 nmol/L) kvantilene av serum 25(OH)D viste en 43 % redusert risiko for brystkreftspesifikk dødelighet hos pasienter med høye nivåer (HR: 0,57; 95 % KI:-0,0,84 %). Disse dataene antyder at det ikke er administrering av vitamin D, men snarere metning av pasienter som er terapeutisk.

Intermitterende høybolusdosering av vitamin D er en kompleks doseringsplan sammenlignet med den orale daglige doseringen som ofte anbefales til pasienter av naturopatiske og integrerende leverandører for vitamin D-tilskudd. Dette har blitt brukt i tidligere vitamin D-studier og har vist seg å være trygt og effektivt på kort sikt.⁴Flere studier tyder imidlertid på at sjeldne høye doser eller høye normale serumnivåer av 25-hydroksykolicalciferol kan føre til økt risiko for fall hos eldre.^5.6Spørsmålet gjenstår: Gir denne mer komplekse typen doseringsregime nok fordeler fremfor lavere, sikrere doseringsregimer?

Det var overraskende at studien ikke fant noen forbedring i livskvalitet, fysiske og kognitive funksjoner, smerte eller kortpustethet etter 6 måneders normalisering. Tidligere ikke-randomiserte studier har beskrevet en reduksjon i artralgi og en økning i QoL hos brystkreftpasienter som oppnådde vitamin D-normalisering på aromatasehemmere.^7.8

Flertallet av pasientene i studien fikk neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi. Derfor kan vedvarende bivirkninger av behandlingen ha påvirket resultatene. I tillegg var nesten halvparten av kvinnene postmenopausale og 72 % av T-gruppen var østrogenreseptorpositive, så antallet kvinner som tok aromatasehemmere var begrenset i denne studien.

Til slutt bør oppmerksomhet rettes mot en faktisk forringelse av livskvaliteten - fysisk (P=0,006) og kognitive funksjoner (P=0,002), smerte (P=0,051) og dyspné (P=0,014) – mellom baseline og 6 måneder hos de som normaliserte sirkulerende vitamin D-nivåer. Fremtidige studier vil måtte avgjøre om dette faktisk er et gyldig resultat av høydose, intermitterende vitamin D-tilskudd.

restriksjoner

Forfatterne rapporterer ikke hvilken type oral vitamin D₃og kalsium brukt i studien. De rapporterer "kolekalsiferol" i den supplerende metodeinformasjonen (gitt via en nettlenke, atskilt fra den publiserte artikkelen). I diskusjonen av papiret opplyser de at "hetteglass" ble gitt for oral administrering med den hensikt å bruke en svært høy dosering for muligens å oppnå normale serumverdier etter 6 måneder. Og for perspektiv er disse resultatene lik de som er rapportert av Crew et al. ble rapportert i deres studie som evaluerte zoledronat.⁹

Studien så ikke på daglig soleksponering eller vitamin D-inntak i kosten, to potensielle forvirrende faktorer.

Til slutt, Traub et al. i en godt utformet sammenlignende analyse av vitamin D tilgjengelig på markedet, at det er betydelige forskjeller mellom vitamin D-doseringen oppgitt på etiketten₃Innhold i kosttilskudd og gir en sammenligning av effektiviteten til kapsel-, væske- og tablettformer av vitamin D₃for å oppnå økninger og normalisering av serum vitamin D hos mennesker.¹⁰Mens bolusdoseringen av væske D₃syntes å være overlegen daglig dosering av lavdose orale former (400 IE), kan vi ikke være sikre på at det ikke bare er formen, men selve dosen.

Samlet sett bør alle vitamin- og mineralmangler alltid vurderes ved behandling av kreft, inkludert individuelt tilpassede vurderinger og påfyllingsstrategier. Vitamin D har den store fordelen at det er enkelt å vurdere gjennom blodprøver. Det optimale doseringsregimet er ennå ikke bestemt. Denne studien antyder at vi bør være åpne for sjeldne, store doser som et mulig alternativ for de som ikke kan eller vil ta daglige doser.