Op maat gemaakte vitamine D-suppletie voor vroege borstkanker

Relatie

Jacot W, Firmin N, Roca L, et al. Effecten van op maat gemaakte orale vitamine D-suppletietherapie op serum-25-hydroxyvitamine D-spiegels bij borstkankerpatiënten in een vroeg stadium: een gerandomiseerde fase III-studie.Ann Oncol. 2016;27:1235-1241.

Doelen

Om de veiligheid en effectiviteit van hooggedoseerde vitamine D-suppletie, afgestemd op het uitgangsniveau van een tekort, te vergelijken met conventionele vitamine D-suppletie bij vrouwen met vroege borstkanker. Secundaire doelstellingen waren onder meer de beoordeling van de naleving en de kwaliteit van leven (KvL).

Voorlopige versie

Multicenter, open-label, gerandomiseerde fase III-studie

Deelnemer

Bij de studie waren 195 vrouwen betrokken; Alle vrouwen die deelnamen aan het onderzoek hadden een vitamine D-tekort (<30 ng/ml), waren in de afgelopen 12 maanden behandeld met adjuvante of neoadjuvante chemotherapie voor histologisch bevestigde primaire vroege borstkanker (EBC) en hadden een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van <2. Vrouwen met bekende overgevoeligheidsreacties op vitamine D- of calciumverbindingen, bekende comorbiditeiten die de vitamine D-calciumbalans of de gezondheid van de botten beïnvloeden, of gelijktijdige vitamine D-suppletie werden uitgesloten van het onderzoek. Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan een vitamine D-suppletieregime dat was afgestemd op het basisniveau van deficiëntie [op maat gemaakt (T) arm; n=100; mediane leeftijd=51] of een conventioneel regime [controle (C)-arm; n=95; gemiddelde leeftijd = 49].

De deelnemers werden gestratificeerd op basis van 3 vitamine D-deficiëntieniveaus bij aanvang (<10, 10–20 of 20–30 ng/ml), hormoonreceptorpositiviteit (ja of nee) en menopauzestatus (perimenopauzaal/premenopauzaal of menopauze).

interventie

Alle patiënten in de T-arm kregen 100.000 IE vitamine D₃volgens het volgende schema: dag 1, 15, 28, 43 en 58 en na 3 maanden voor vitamine D-waarden bij baseline <10 ng/ml; Dag 1, 15, 28 en 43 en na 3 maanden voor basiswaarden van 10-20 ng/ml; en op dag 1 en 15 en na 3 maanden voor basiswaarden van 20-30 ng/ml. Alle patiënten in de C-arm kregen dagelijks 400 IE vitamine D₃.

Studieparameters beoordeeld

De serumcalcium- en vitamine D-spiegels werden beoordeeld bij aanvang en tijdens de follow-up (6, 12, 18 en 24 maanden). Vitamine D-spiegels werden gemeten als circulerende 25-hydroxyvitamine D₂(25[OH]D₂) en 25(OH)D₃om in totaal circulerende 25(OH)D-niveaus te verkrijgen.

Over het geheel genomen moeten tekorten aan vitamines en antioxidanten in overweging worden genomen bij de behandeling van kanker, inclusief op maat gemaakte beoordelings- en aanvullingsstrategieën.

In de week vóór de vervolgbezoeken werd een 24-uurs calciumtest in de urine uitgevoerd. De kwaliteit van leven werd gemeten met behulp van de Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) van de European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) bij aanvang en aan het einde van de behandelingsperiode.

Veiligheid van orale doses vitamine D₃en calcium (niet-gespecificeerde vorm), gegeven in het onderzoek, werden geëvalueerd door middel van beschrijvende analyse. Bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI).

De naleving van hoge doses discontinue vitamine D-suppletie (T-arm) werd gemeten als het aantal gerapporteerde ingenomen injectieflacons gedeeld door het aantal voorgeschreven injectieflacons (3, 5 of 6 injectieflacons, afhankelijk van vitamine D-tekort), gerapporteerd als een percentage.

Doelparameters

Het primaire eindpunt was de procentuele toename van de normalisatie van de serum-25(OH)D-waarden, gedefinieerd als een minimaal beoogde 25(OH)D-bloedwaarde van 30 ng/ml. Secundaire metingen omvatten het percentage patiënten met een normaal vitamine D-niveau na 12, 18 en 24 maanden en het percentage serum 25(OH)D-normalisatie na 6 maanden cross-over in de C-armpopulatie per arm. Bijkomende eindpunten waren onder meer de resultaten van veiligheids- en QOL-beoordelingen.

Belangrijkste inzichten

Na 6 maanden hadden significant meer patiënten in de T-arm genormaliseerde serumvitamine D-spiegels vergeleken met de C-arm (30% vs. 12,6%;P=0,003); de mediane vitamine D-spiegels over zes maanden waren 28,1 ng/ml (T-arm) en 24,2 ng/ml (C-arm;P<0,001). In de volgzame populatie werd normalisatie na zes maanden gemeld bij 38,5% (n = 30) van de T-arm en 16% (n = 12) van de C-arm.

52 patiënten (55%) zonder vitamine D-normalisatie uit de C-arm schakelden na 6 maanden over naar de T-arm. Na 12 maanden vertoonde 44% van deze patiënten (n=23) normalisatie. De mediane waarden op 6 en 12 maanden waren respectievelijk 23,9 ng/ml (8,1-29,6) en 28,6 ng/ml (16,3-53,0) (P<0,001).

De naleving was in beide armen vergelijkbaar; 67% van de T-arm en 68,4% van de C-arm meldde dat ze ten minste 80% van het geplande dagelijkse orale calciumsupplement gebruikten. Vitamine D- en calciumsuppletie werden goed verdragen, zonder verschil in behandelingsgerelateerde toxiciteit tussen de armen (in elke arm werd 1 geval van asymptomatische hypercalciurie gemeld).

Er werd na 6 maanden geen statistisch significant verschil in kwaliteit van leven waargenomen tussen de behandelarm en de controlearm. Na 6 maanden was er geen significant verschil in de algehele kwaliteit van leven tussen de genormaliseerde en deficiënte populaties. Er werd echter een verslechtering van de kwaliteit van leven waargenomen in de genormaliseerde groep tijdens inspanning (P=0,006) en cognitieve functies (P=0,002), pijn (P=0,051) en kortademigheid (P=0,014) tussen baseline en na 6 maanden.

Oefen implicaties

Deze studie suggereert dat vitamine D-tekort bij aanvang vaak voorkomt bij borstkankerpatiënten (91,6%), wat wordt ondersteund door uitgebreide gegevens en consistent is met wat velen van ons in de klinische praktijk waarnemen.^1.2Deze studie suggereert ook dat hoge doses orale vloeibare vitamine D₃Verbetering van de normalisatie van serumvitamine D-spiegels bij patiënten die geen normalisatie bereiken met een conventionele dosering (400 IE/dag).

Er bestaat weinig controverse over het feit dat vitamine D-suppletie de resultaten kan verbeteren bij patiënten met een voorgeschiedenis van borstkanker. In een systematische review en meta-analyse van patiënten met borstkanker door Maalmi et al³Gepoolde schattingen waarbij de hoogste (gewogen gemiddelde 88 nmol/l) werd vergeleken met de laagste (gewogen gemiddelde 41 nmol/l) kwantielen van serum 25(OH)D toonden een 38% lager risico op sterfte door alle oorzaken bij patiënten met hoge vitamine D-waarden (hazard ratio [HR]: 0,62; 95% betrouwbaarheidsinterval). [CI]: 0,49–0,78). Verdere analyse toonde aan dat een stijging van 20 nmol/l in de serum-25(OH)D-spiegel geassocieerd was met een daling van 18% in de sterfte door alle oorzaken (HR: 0,82; 95% BI: 0,75-0,88).

Deze gegevens impliceren dat niet de toediening van vitamine D, maar eerder de verzadiging van patiënten therapeutisch is.

Gepoolde schattingen waarbij de hoogste (gewogen gemiddelde 88 nmol/l) werd vergeleken met de laagste (gewogen gemiddelde 41 nmol/l) kwantielen van serum 25(OH)D toonden een 43% lager risico op borstkanker-specifieke mortaliteit bij patiënten met hoge waarden (HR: 0,57; 95% BI: 0,38-0,84). Deze gegevens impliceren dat niet de toediening van vitamine D, maar eerder de verzadiging van patiënten therapeutisch is.

Intermitterende hoge bolusdosering van vitamine D is een complex doseringsschema vergeleken met de orale dagelijkse dosering die vaak aan patiënten wordt aanbevolen door natuurgeneeskundige en integratieve aanbieders voor vitamine D-suppletie. Dit is in eerdere vitamine D-onderzoeken gebruikt en bleek op korte termijn veilig en effectief te zijn.⁴Verschillende onderzoeken suggereren echter dat zeldzame hoge doses of hoognormale serumspiegels van 25-hydroxycholicalciferol kunnen leiden tot een verhoogd risico op vallen bij ouderen.^5.6De vraag blijft: biedt dit complexere type doseringsregime voldoende voordelen ten opzichte van lagere, veiligere doseringsregimes?

Het was verrassend dat uit de studie na zes maanden normalisatie geen verbetering werd gevonden in de kwaliteit van leven, fysieke en cognitieve functies, pijn of kortademigheid. Eerdere niet-gerandomiseerde onderzoeken hebben een afname van artralgie en een toename van de kwaliteit van leven beschreven bij borstkankerpatiënten die vitamine D-normalisatie bereikten met aromataseremmers.^7.8

De meerderheid van de patiënten in de studie ontving neoadjuvante/adjuvante chemotherapie. Daarom kunnen aanhoudende bijwerkingen van de behandeling de resultaten hebben beïnvloed. Bovendien was bijna de helft van de vrouwen postmenopauzaal en was 72% van de T-groep oestrogeenreceptorpositief, waardoor het aantal vrouwen dat aromataseremmers gebruikte in dit onderzoek beperkt was.

Tenslotte moet aandacht worden besteed aan een daadwerkelijke verslechtering van de kwaliteit van leven – lichamelijk (P=0,006) en cognitieve functies (P=0,002), pijn (P=0,051) en kortademigheid (P=0,014) – tussen baseline en 6 maanden bij degenen die hun circulerende vitamine D-spiegels normaliseerden. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of dit daadwerkelijk een geldig resultaat is van hooggedoseerde, intermitterende vitamine D-suppletie.

beperkingen

De auteurs rapporteren niet het type orale vitamine D₃en calcium gebruikt in het onderzoek. Ze vermelden ‘cholecalciferol’ in de aanvullende methode-informatie (verstrekt via een online link, los van het gepubliceerde artikel). In de bespreking van het artikel stellen ze dat er “flacons” werden gegeven voor orale toediening met de bedoeling een zeer hoge dosering te gebruiken om mogelijk na 6 maanden normale serumwaarden te bereiken. En qua perspectief zijn deze resultaten vergelijkbaar met die gerapporteerd door Crew et al. werden gerapporteerd in hun studie waarin zoledronaat werd geëvalueerd.⁹

In het onderzoek werd niet gekeken naar de dagelijkse blootstelling aan de zon of de inname van vitamine D via de voeding, twee mogelijke verstorende factoren.

Tenslotte hebben Traub et al. uit een goed opgezette vergelijkende analyse van vitamine D die op de markt verkrijgbaar is, dat er significante verschillen zijn tussen de vitamine D-dosering vermeld op het etiket₃Inhoud in voedingssupplementen en geeft een vergelijking van de effectiviteit van capsule-, vloeibare en tabletvormen van vitamine D₃bij het bereiken van verhogingen en normalisatie van serumvitamine D bij mensen.¹⁰Terwijl de bolusdosering van vloeibare D₃superieur leek te zijn aan de dagelijkse dosering van orale vormen met een lage dosis (400 IE), kunnen we er niet zeker van zijn dat het niet alleen aan de vorm ligt, maar ook aan de dosis zelf.

Over het algemeen moeten alle tekorten aan vitamines en mineralen altijd in aanmerking worden genomen bij de behandeling van kanker, inclusief individueel op maat gemaakte beoordelings- en aanvullingsstrategieën. Vitamine D heeft het grote voordeel dat het gemakkelijk te bepalen is via bloedonderzoek. Het optimale doseringsregime is nog niet vastgesteld. Deze studie suggereert dat we open moeten staan ​​voor onregelmatige, hoge doses als mogelijke optie voor degenen die geen dagelijkse doses kunnen of willen nemen.