Integrazione personalizzata di vitamina D per il cancro al seno in fase iniziale

Relazione

Jacot W, Firmin N, Roca L, et al. Effetti della terapia di integrazione orale personalizzata di vitamina D sui livelli sierici di 25-idrossivitamina D in pazienti con cancro al seno in stadio iniziale: uno studio randomizzato di fase III.Anna Oncol. 2016;27:1235-1241.

Obiettivi

Confrontare la sicurezza e l'efficacia dell'integrazione di vitamina D ad alte dosi adattata ai livelli basali di carenza con l'integrazione convenzionale di vitamina D nelle donne con cancro al seno in fase iniziale. Gli obiettivi secondari includevano la valutazione della compliance e della qualità della vita (QoL).

Bozza

Studio di fase III multicentrico, in aperto, randomizzato

Partecipante

Lo studio comprendeva 195 donne; Tutte le donne incluse nello studio avevano un deficit di vitamina D (<30 ng/mL), erano state trattate con chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per cancro al seno primario in fase iniziale (EBC) confermato istologicamente negli ultimi 12 mesi e avevano un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <2. Sono state escluse dallo studio le donne con note reazioni di ipersensibilità alla vitamina D o ai composti del calcio, con note comorbidità che influenzano l’equilibrio vitamina D-calcio o la salute delle ossa, o con concomitante integrazione di vitamina D. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a un regime di integrazione di vitamina D adattato al livello basale di carenza [su misura (T) scarso; n=100; età mediana=51] o un regime convenzionale [braccio di controllo (C); n=95; età media=49].

I partecipanti sono stati stratificati in 3 livelli basali di carenza di vitamina D (<10, 10-20 o 20-30 ng/mL), positività ai recettori ormonali (sì o no) e stato menopausale (perimenopausa/premenopausa o menopausa).

intervento

Tutti i pazienti nel braccio T hanno ricevuto 100.000 UI di vitamina D₃secondo il seguente programma: giorni 1, 15, 28, 43 e 58 e dopo 3 mesi per livelli basali di vitamina D <10 ng/mL; Giorni 1, 15, 28 e 43 e dopo 3 mesi per valori basali di 10-20 ng/ml; e nei giorni 1 e 15 e dopo 3 mesi per valori basali di 20-30 ng/ml. Tutti i pazienti nel braccio C hanno ricevuto 400 UI di vitamina D al giorno₃.

Parametri dello studio valutati

I livelli sierici di calcio e vitamina D sono stati valutati al basale e durante il follow-up (6, 12, 18 e 24 mesi). I livelli di vitamina D sono stati misurati come 25-idrossivitamina D circolante₂(25[OH]D₂) e 25(OH)D₃per fornire i livelli circolanti totali di 25(OH)D.

Nel complesso, le carenze vitaminiche e antiossidanti dovrebbero essere prese in considerazione nel trattamento del cancro, comprese valutazioni personalizzate e strategie di reintegro.

La settimana prima delle visite di follow-up è stato eseguito un test del calcio urinario nelle 24 ore. La qualità della vita è stata misurata utilizzando il questionario sulla qualità della vita Core 30 dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) (EORTC QLQ-C30) al basale e alla fine del periodo di trattamento.

Sicurezza delle dosi orali di vitamina D₃e il calcio (forma non specificata) forniti nello studio sono stati valutati mediante analisi descrittiva. Gli eventi avversi sono stati classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).

La compliance con l’integrazione discontinua di vitamina D ad alte dosi (braccio T) è stata misurata come il numero di fiale segnalate assunte diviso per il numero di fiale prescritte (3, 5 o 6 fiale, a seconda della carenza di vitamina D), riportato come percentuale.

Parametri di destinazione

L'endpoint primario era l'aumento percentuale nella normalizzazione dei livelli sierici di 25(OH)D, definito come un livello target minimo di 25(OH)D nel sangue pari a 30 ng/mL. Le misurazioni secondarie includevano la percentuale di pazienti con vitamina D normale a 12, 18 e 24 mesi e la percentuale di normalizzazione della 25(OH)D sierica a 6 mesi di crossover nella popolazione del braccio C per braccio. Ulteriori endpoint includevano i risultati delle valutazioni di sicurezza e QOL.

Approfondimenti chiave

A 6 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti nel braccio T aveva livelli sierici di vitamina D normalizzati rispetto al braccio C (30% contro 12,6%;P=0,003); i livelli mediani di vitamina D a 6 mesi erano 28,1 ng/ml (braccio T) e 24,2 ng/ml (braccio C);P<0,001). Nella popolazione conforme, la normalizzazione a 6 mesi è stata riportata nel 38,5% (n = 30) del braccio T e nel 16% (n = 12) del braccio C.

52 pazienti (55%) senza normalizzazione della vitamina D dal braccio C sono passati al braccio T dopo 6 mesi. Dopo 12 mesi, il 44% di questi pazienti (n=23) ha mostrato una normalizzazione. I valori mediani a 6 e 12 mesi erano rispettivamente 23,9 ng/ml (8,1-29,6) e 28,6 ng/ml (16,3-53,0) (P<0,001).

La compliance è stata simile in entrambi i bracci; Il 67% del braccio T e il 68,4% del braccio C hanno riferito di assumere almeno l'80% dell'integratore orale giornaliero di calcio previsto. La supplementazione di vitamina D e calcio è stata ben tollerata, senza differenze nella tossicità correlata al trattamento tra i bracci (è stato segnalato 1 caso di ipercalciuria asintomatica in ciascun braccio).

Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella qualità della vita tra il braccio di trattamento e quello di controllo a 6 mesi. A 6 mesi, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella qualità complessiva della vita tra la popolazione normalizzata e quella con deficit. Tuttavia, è stato osservato un peggioramento della QoL nel gruppo normalizzato durante l’esercizio (P=0,006) e funzioni cognitive (P=0,002), dolore (P=0,051) e dispnea (P=0,014) tra il basale e dopo 6 mesi.

Implicazioni pratiche

Questo studio suggerisce che la carenza di vitamina D al basale è comune nelle pazienti con cancro al seno (91,6%), il che è supportato da dati estesi e coerente con ciò che molti di noi osservano nella pratica clinica.^1.2Questo studio suggerisce anche che alte dosi di vitamina D liquida orale₃Migliorare la normalizzazione dei livelli sierici di vitamina D nei pazienti che non raggiungono la normalizzazione con il dosaggio convenzionale (400 UI/die).

C’è poca controversia sul fatto che l’integrazione di vitamina D possa migliorare i risultati nei pazienti con una storia di cancro al seno. In una revisione sistematica e meta-analisi di pazienti con cancro al seno di Maalmi et al³Le stime aggregate che confrontavano i quantili più alti (media ponderata 88 nmol/L) con quelli più bassi (media ponderata 41 nmol/L) di 25(OH)D sierico hanno mostrato una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause del 38% nei pazienti con livelli elevati di vitamina D (rapporto di rischio [HR]: 0,62; intervallo di confidenza al 95%). [CI]: 0,49–0,78). Ulteriori analisi hanno mostrato che un aumento di 20 nmol/L del livello sierico di 25(OH)D era associato a una diminuzione del 18% della mortalità per tutte le cause (HR: 0,82; IC al 95%: 0,75-0,88).

Questi dati implicano che ad essere terapeutico non è la somministrazione di vitamina D, ma piuttosto la sazietà dei pazienti.

Le stime aggregate che confrontavano i quantili più alti (media ponderata 88 nmol/L) con quelli più bassi (media ponderata 41 nmol/L) di 25(OH)D sierico hanno mostrato una riduzione del 43% del rischio di mortalità specifica per cancro al seno nelle pazienti con livelli elevati (HR: 0,57; IC 95%: 0,38-0,84). Questi dati implicano che ad essere terapeutico non è la somministrazione di vitamina D, ma piuttosto la sazietà dei pazienti.

Il dosaggio intermittente di vitamina D in bolo elevato è un programma di dosaggio complesso rispetto al dosaggio giornaliero orale spesso raccomandato ai pazienti dai fornitori naturopati e integrativi per l’integrazione di vitamina D. Questo è stato utilizzato in precedenti studi sulla vitamina D e ha dimostrato di essere sicuro ed efficace a breve termine.⁴Tuttavia, diversi studi suggeriscono che rare dosi elevate o livelli sierici elevati di 25-idrossicolicalciferolo possono portare ad un aumento del rischio di cadute negli anziani.^5.6La domanda rimane: questo tipo più complesso di regime di dosaggio offre vantaggi sufficienti rispetto a regimi di dosaggio più bassi e più sicuri?

È stato sorprendente che lo studio non abbia riscontrato alcun miglioramento nella qualità della vita, nelle funzioni fisiche e cognitive, nel dolore o nella mancanza di respiro dopo 6 mesi di normalizzazione. Precedenti studi non randomizzati hanno descritto una diminuzione dell’artralgia e un aumento della QoL nei pazienti con cancro al seno che avevano raggiunto la normalizzazione della vitamina D con gli inibitori dell’aromatasi.^7.8

La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto chemioterapia neoadiuvante/adiuvante. Pertanto, gli effetti collaterali persistenti del trattamento potrebbero aver influenzato i risultati. Inoltre, quasi la metà delle donne era in postmenopausa e il 72% del gruppo T era positivo ai recettori degli estrogeni, quindi il numero di donne che assumevano inibitori dell’aromatasi era limitato in questo studio.

Infine, occorre prestare attenzione ad un effettivo peggioramento della qualità della vita – fisica (P=0,006) e funzioni cognitive (P=0,002), dolore (P=0,051) e dispnea (P=0,014) – tra il basale e 6 mesi in coloro che hanno normalizzato i livelli circolanti di vitamina D. Studi futuri dovranno determinare se questo è effettivamente un risultato valido dell’integrazione intermittente di vitamina D ad alte dosi.

restrizioni

Gli autori non riportano il tipo di vitamina D orale₃e calcio utilizzati nello studio. Riportano il "colecalciferolo" nelle informazioni supplementari sul metodo (fornite tramite un collegamento online, separato dall'articolo pubblicato). Nella discussione dell'articolo si afferma che le “fiale” sono state somministrate per via orale con l'intenzione di utilizzare un dosaggio molto elevato per raggiungere possibilmente valori sierici normali dopo 6 mesi. E in prospettiva, questi risultati sono simili a quelli riportati da Crew et al. sono stati riportati nel loro studio di valutazione dello zoledronato.⁹

Lo studio non ha esaminato l’esposizione quotidiana al sole o l’assunzione di vitamina D nella dieta, due potenziali fattori di confusione.

Infine, Traub et al. in un'analisi comparativa ben progettata della vitamina D disponibile sul mercato, che esistono differenze significative tra il dosaggio della vitamina D indicato sull'etichetta₃Contenuto negli integratori alimentari e fornisce un confronto tra l'efficacia delle forme di vitamina D in capsule, liquidi e compresse₃nel raggiungimento di aumenti e normalizzazione della vitamina D sierica negli esseri umani.¹⁰Mentre il dosaggio in bolo del liquido D₃sembrava essere superiore al dosaggio giornaliero delle forme orali a basso dosaggio (400 UI), non possiamo essere sicuri che non sia solo la forma ma la dose stessa.

Nel complesso, tutte le carenze vitaminiche e minerali dovrebbero sempre essere prese in considerazione nel trattamento del cancro, comprese valutazioni personalizzate e strategie di reintegro. La vitamina D ha il grande vantaggio di essere facile da valutare attraverso gli esami del sangue. Il regime posologico ottimale non è stato ancora deciso. Questo studio suggerisce che dovremmo essere aperti a dosi elevate e poco frequenti come possibile opzione per coloro che non possono o non vogliono assumere dosi giornaliere.