Telesna maščoba in vnetje vplivata na rezultate raka debelega črevesa in danke

Razmerje

Fleming CA, O'Connell EP, Kavanagh RG, et al. Sestava telesa, vnetje in 5-letni rezultati pri raku debelega črevesa in danke.Odprta mreža JAMA. 2021;4(8):e2115274.

Cilj študija

Oceniti povezavo telesne sestave in s tem povezanih vnetnih biomarkerjev s 5-letnim preživetjem pri bolnikih z nemetastatskim kolorektalnim rakom

Osnutek

Prospektivna, multicentrična, prevodna kohortna študija z retrospektivno primerjalno skupino s placebom

Udeleženec

Vsem udeležencem študije je bil diagnosticiran nemetastatski rak debelega črevesa brez osnovnega kroničnega vnetja. Ti bolniki niso bili zdravljeni s protivnetnimi zdravili.

Vsi udeleženci so bili podvrženi elektivni resekciji raka debelega črevesa z namenom zdravljenja.

Študija je vključevala skupno 28 bolnikov z naslednjimi značilnostmi:

• Durchschnittsalter: 67 (28–72) Jahre
• Männer: 22 (78,6 %)
• Frauen: 6 (21,4 %)
• Skelettmuskelbereich (SMA)
• 24 (85,7 %) im Referenzbereich
• 4 (14,3 %) unter dem Referenzbereich
• Verhältnis von viszeralem zu Gesamtfett
• 21 (75,0 %) über dem Referenzbereich
• 7 (25,0 %) im Referenzbereich

operacija

• Vordere Resektion: 14 (50,0 %)
• Hemikolektomie rechts: 13 (46,4 %)
• Totale Kolektomie: 1 (3,6 %)

Primarni tumor

• T1: 2 (7,1 %)
• T2: 5 (17,9 %)
• T3: 15 (53,6 %)
• T4: 6 (21,4 %)

Stanje vozlišča

• Positiv: 12 (42,8 %)
• Negativ: 16 (57,2 %)

Preiskovalci so uporabili obsežna merila za izključitev. Ti so vključevali dokaze o osnovni bolezni jeter, dokaze o osnovni bolezni ledvic, kot je določeno z ravnmi kreatinina, krvno diskrazijo, ki vključuje nevtrofilce in trombocite, metastaze, morbidno debelost in aktivno vnetno bolezen.

Ocenjeni parametri študije

Po začetni diagnozi so bili vsi bolniki uvrščeni in metastaze so bile izključene z uporabo standardnih smernic za slikanje. Bolnike so 5 let aktivno spremljali, kar je vključevalo merjenje karcinoembrionalnega antigena (CEA), kolonoskopijo in slikovne študije.

Predoperativno so bolnikom odvzeli vzorce krvi.

Analizirano je bilo število belih krvnih celic in ravni albumina. Merjene so bile ravni beljakovin in citokinov akutne faze, ki so vključevale interlevkin 1b (IL-1b), IL-2, IL-10, C-reaktivni protein (CRP), faktor tumorske nekroze (TNF)-alfa in vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF).

Študije CT so izmerile skupno površino maščobe in površino podkožne maščobe. Izračuni so bili izvedeni za razmerje med visceralno in skupno maščobo ter podkožno in skupno maščobo.

Študije CT so bile uporabljene tudi za merjenje površine skeletnih mišic (SMA).

Povezanost profilov telesne sestave s 5-letnim ponovnim pojavom raka in umrljivostjo zaradi bolezni je bila analizirana z uporabo Mantel-Coxovega log-rank testa in izdelane so bile Kaplan-Meierjeve krivulje.

Ko so bili specifični sestavni profili pomembno povezani s slabimi kliničnimi izidi in izidi raka, je bila izvedena primerjava srednjih ravni izražanja vnetnih mediatorjev z uporabo Mann-WhitneyjeveUTest.

Primarne mere izida

Povezave profilov telesne sestave s 5-letno ponovitvijo raka in umrljivostjo zaradi bolezni

Ključni vpogledi

Na splošno sta bila nizka površina skeletnih mišic (SMA) in visoko razmerje med visceralno in skupno maščobo pomembno povezana z manj ugodnimi kliničnimi izidi in rezultati raka.

Nizka SMA je bila povezana z več kot 2-kratnim povečanjem ponovitve raka debelega črevesa v 5-letnem pooperativnem obdobju (nizka SMA: razmerje tveganja [HR] 2,30 [95 % IZ, 1,41–2,89];p=0,04).

Visoko razmerje med visceralno in celotno maščobo je bilo pomembno povezano z razvojem ponovitve raka v prvih 5 letih po operaciji (visoko razmerje med visceralno in skupno maščobo: HR, 5,78 [95 % IZ, 3,66–7,95];p=0,02).

Nizek SMA (OR, 2,13 [95 % IZ, 1,85–5,36]);p=0,004) in visoko razmerje med visceralno in celotno maščobo (OR, 3,20 [95 % IZ, 1,85–10,84]);p=0,01) so bili pomembno povezani z razvojem 30-dnevnega infekcijskega zapleta.

Visoko razmerje med visceralno in skupno maščobo je bil edini profil telesne sestave, ki je bil pomembno povezan z umrljivostjo, povezano z rakom, v prvih 5 letih po operaciji (HR, 5,92 [95 % IZ, 4,04-8,00];p=0,02). Med nizko SMA in 5-letno umrljivostjo zaradi bolezni ni bilo pomembne povezave.

Bolniki z nizko SMA, pri katerih se je rak ponovil, so imeli bistveno višje ravni izražanja CRP, VEGF in CD14 v primerjavi s tistimi, pri katerih ni.

Bolniki z visokim razmerjem med visceralno in celotno maščobo, pri katerih se je ponovitev pojavila, so imeli višje ravni IL-6 v primerjavi s tistimi, pri katerih ni (povprečje [SD] 26,5 [7,05] ng/ml v primerjavi z 2,76 [3,11] ng/ml;p=0,03) in TNFα (povprečje [SD] 5,74 [4,53] ng/ml v primerjavi s 4,50 [1,99] ng/ml;p=0,03).

Posledice prakse

Ta študija je pokazala povezavo med visceralno maščobo in slabšimi rezultati, kar ni presenetljivo. Obstaja veliko literature, ki kaže, da je visceralna maščoba dejavnik tveganja za bolezni srca in ožilja, sladkorno bolezen tipa 2, raka dojke in druge kronične bolezni.¹Ta študija je tudi pokazala razmerje med visceralno maščobo in merljivimi vnetnimi mediatorji v krvi. V drugih študijah je bilo povečano visceralno maščevje povezano s povečanim sproščanjem prostih maščobnih kislin v portalni obtok, kar vodi do insulinske rezistence in drugih presnovnih sindromov.²Nasprotno pa je podkožna maščoba povezana s povečanimi ravnmi IL-2 in IL-10, citokinov, za katere se domneva, da imajo pretežno protivnetne učinke.

Mednarodni sklad za raziskave raka navaja 10 uveljavljenih vrst raka, povezanih z debelostjo, vključno z rakom dojk po menopavzi, endometrija, jajčnikov, napredovale prostate, debelega črevesa in danke, ledvic, trebušne slinavke, jeter in žolčnika ter adenokarcinomom požiralnika.³Jasno je, da je treba debelost obravnavati kot eno od strategij za zdravljenje teh z debelostjo povezanih rakov. Vendar pa moramo biti previdni pri vrednotenju telesne maščobe pri našem ocenjevanju in vrednotenju ljudi.

Čeprav se indeks telesne mase (ITM) priporoča kot indeks debelosti in tveganja za nastanek bolezni, ima svoje omejitve. Ni specifičen, saj se za izračun BMI uporabljata samo teža in višina. Ni razlike v mišični masi ali razmejitve med visceralno in podkožno maščobo.⁴Zato BMI ne more predvideti tveganj, ki so posebej povezana s povečano ravnjo visceralne maščobe.

Ta pojav se imenuje "paradoks debelosti" in je dobro znan v kardiometabolni literaturi, manj pa v onkologiji.

Splošno mnenje je, da je čezmerna debelost, kot jo približa BMI, povezana z zmanjšanim preživetjem raka. Vendar pa je več študij pokazalo, da sta prekomerna telesna teža in zgodnja debelost povezani z boljšim preživetjem. Ta pojav se imenuje "paradoks debelosti" in je dobro znan v kardiometabolni literaturi, manj pa v onkologiji.³To nakazuje, da ITM ni zanesljiva oblika merjenja ali napovedi, ker ne more ovrednotiti odlaganja maščobe, zlasti podkožne v primerjavi z visceralno maščobo.³

Razmerje med obsegom pasu in bokov (WHR) je morda boljše orodje, ki ga je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikov, pri katerih obstaja povečano tveganje za ponovitev raka debelega črevesa in danke ali obolevnosti, povezane z rakom debelega črevesa in danke. Ugotovljeno je bilo, da je WHR boljša antropometrična meritev v primerjavi z merjenjem obsega pasu ali samo ITM za oceno čezmernih količin visceralne maščobe.⁵

Povečane ravni podkožne maščobe in spodnjih skeletnih mišic (SMA) so bile povezane s povečanimi ravnmi vnetnih mediatorjev (npr. IL-6, CRP, VEGF), za katere je znano, da spodbujajo preživetje rakavih celic in metastaze.

Raziskovalci so se spraševali, ali imajo ciljne protivnetne terapije, ki zavirajo IL-6 in druge vnetne mediatorje, vlogo pri modulaciji vnetne povezave telesne sestave z izidi raka. Perioperativna uporaba taurolidina, derivata tavrina, je v prvih 7 dneh po kirurški resekciji zaradi nemetastatskega raka debelega črevesa in danke bistveno zmanjšala ravni IL-6 v obtoku.⁶Dokazano je, da taurolidin zavira provnetne citokine, zlasti TNF-alfa in IL-6.⁷Ali je taurolidin vplival na rezultate, ni bilo del načrta študije.

Glede na očitno vlogo, ki jo ima močno sistemsko vnetje pri slabših rezultatih raka, je treba razmisliti o protivnetnem prehranskem pristopu. Študija iz leta 2006 je opazila obratno povezavo med vnosom sadja in zelenjave ter CRP.⁸Diete, bogate z vlakninami in bogate s sadjem in zelenjavo, so povezane z nižjimi ravnmi CRP, medtem ko je uživanje zahodne prehrane z veliko maščob, sladkorja, natrija in rafiniranih žitaric povezano s povišanimi ravnmi CRP.⁹Študija iz leta 2004 je pokazala, da je po sredozemski prehrani (bogato z oljčnim oljem, ribami, oreščki, semeni, sadjem in zelenjavo) znižana raven CRP v povprečju za 20 odstotkov.¹⁰

Higiena spanja in telesna vadba sta lahko tudi del strategije za odpravo skrbi glede večjega sistemskega vnetja. CRP, IL-6 in fibrinogen so bili povezani s spanjem, pri čemer so višje ravni teh markerjev povezane s slabšim spanjem.¹¹Bolj aktivni ljudje, ki redno telovadijo, imajo nižje vrednosti IL-6 in CRP.¹²

Tu pregledana študija je odkrila neugodne rezultate pri nemetastatskem kolorektalnem raku, povezane s telesno sestavo in povečanim izražanjem vnetnih signalnih poti. To so pomembne točke, ki jih je treba priznati in obravnavati v kliničnem okolju. Vendar je pomembno omeniti, da je bila to majhna kohortna študija, ki je vključevala samo 28 bolnikov. Poleg tega so moški predstavljali 78,6 % udeležencev študije, v primerjavi z ženskami 21,4 %.