Tkanka tłuszczowa i stany zapalne wpływają na wyniki leczenia raka jelita grubego

Relacja

Fleming CA, O’Connell EP, Kavanagh RG i in. Skład ciała, stan zapalny i 5-letnie wyniki w raku jelita grubego.Otwarto sieć JAMA. 2021;4(8):e2115274.

Cel badania

Ocena związku składu ciała i powiązanych biomarkerów stanu zapalnego z 5-letnim przeżyciem u pacjentów z rakiem jelita grubego bez przerzutów

Projekt

Prospektywne, wieloośrodkowe, translacyjne badanie kohortowe z retrospektywną grupą porównawczą placebo

Uczestnik

U wszystkich uczestników badania zdiagnozowano raka jelita grubego bez przerzutów, bez przewlekłego stanu zapalnego. Pacjenci ci nie byli leczeni lekami przeciwzapalnymi.

Wszyscy uczestnicy przeszli planową resekcję z powodu raka okrężnicy z zamiarem wyleczenia.

Do badania włączono łącznie 28 pacjentów charakteryzujących się następującymi cechami:

• Durchschnittsalter: 67 (28–72) Jahre
• Männer: 22 (78,6 %)
• Frauen: 6 (21,4 %)
• Skelettmuskelbereich (SMA)
• 24 (85,7 %) im Referenzbereich
• 4 (14,3 %) unter dem Referenzbereich
• Verhältnis von viszeralem zu Gesamtfett
• 21 (75,0 %) über dem Referenzbereich
• 7 (25,0 %) im Referenzbereich

chirurgia

• Vordere Resektion: 14 (50,0 %)
• Hemikolektomie rechts: 13 (46,4 %)
• Totale Kolektomie: 1 (3,6 %)

Pierwotny guz

• T1: 2 (7,1 %)
• T2: 5 (17,9 %)
• T3: 15 (53,6 %)
• T4: 6 (21,4 %)

Stan węzła

• Positiv: 12 (42,8 %)
• Negativ: 16 (57,2 %)

Badacze zastosowali rozbudowane kryteria wykluczenia. Obejmowały one dowody na podstawową chorobę wątroby, dowody na podstawową chorobę nerek określoną na podstawie poziomu kreatyniny, dyskrazję krwi obejmującą neutrofile i płytki krwi, przerzuty, chorobliwą otyłość i aktywną chorobę zapalną.

Oceniono parametry badania

Po wstępnej diagnozie wszystkich pacjentów sklasyfikowano i wykluczono przerzuty, stosując standardowe wytyczne dotyczące obrazowania. Pacjentów poddano aktywnemu nadzorowi przez 5 lat, który obejmował pomiar antygenu rakowo-embrionalnego (CEA), kolonoskopię i badania obrazowe.

Od pacjentów pobrano próbki krwi przed operacją.

Analizowano liczbę białych krwinek i poziom albumin. Mierzono poziomy białek ostrej fazy i cytokin, w tym interleukiny 1b (IL-1b), IL-2, IL-10, białka C-reaktywnego (CRP), czynnika martwicy nowotworu (TNF)-alfa i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).

W badaniach CT mierzono całkowitą powierzchnię tkanki tłuszczowej i powierzchnię tkanki podskórnej. Obliczenia przeprowadzono dla stosunku tłuszczu trzewnego do całkowitego i podskórnego do całkowitego.

Badania CT wykorzystano także do pomiaru powierzchni mięśni szkieletowych (SMA).

Związek profili składu ciała z 5-letnim nawrotem raka i śmiertelnością związaną z chorobą analizowano za pomocą testu log-rank Mantela-Coxa i skonstruowano krzywe Kaplana-Meiera.

Gdy określone profile składu były istotnie powiązane ze słabymi wynikami klinicznymi i nowotworowymi, przeprowadzono porównanie średnich poziomów ekspresji mediatorów zapalnych za pomocą skali Manna-WhitneyaUTest.

Podstawowe miary wyniku

Powiązania profili składu ciała z 5-letnim nawrotem raka i śmiertelnością związaną z chorobą

Kluczowe spostrzeżenia

Ogólnie rzecz biorąc, mała powierzchnia mięśni szkieletowych (SMA) i wysoki stosunek tkanki tłuszczowej trzewnej do całkowitej tkanki tłuszczowej były istotnie powiązane z mniej korzystnymi wynikami klinicznymi i nowotworowymi.

Niski SMA wiązał się z ponad 2-krotnym wzrostem częstości nawrotów raka okrężnicy w 5-letnim okresie pooperacyjnym (niski SMA: współczynnik ryzyka [HR] 2,30 [95% CI, 1,41–2,89];P=0,04).

Wysoki stosunek tkanki tłuszczowej trzewnej do całkowitej tłuszczu był istotnie powiązany z rozwojem nawrotu nowotworu w ciągu pierwszych 5 lat po operacji (wysoki stosunek tkanki tłuszczowej trzewnej do całkowitej tkanki tłuszczowej: HR, 5,78 [95% CI, 3,66–7,95];P=0,02).

Niski SMA (OR, 2,13 [95% CI, 1,85–5,36];P=0,004) i wysoki stosunek tłuszczu trzewnego do całkowitego tłuszczu (OR, 3,20 [95% CI, 1,85–10,84];P=0,01) były istotnie powiązane z rozwojem 30-dniowych powikłań infekcyjnych.

Wysoki stosunek tkanki tłuszczowej trzewnej do całkowitej tkanki tłuszczowej był jedynym profilem składu ciała istotnie powiązanym ze śmiertelnością związaną z nowotworem w ciągu pierwszych 5 lat po operacji (HR, 5,92 [95% CI, 4,04-8,00];P=0,02). Nie stwierdzono istotnego związku pomiędzy niskim SMA a śmiertelnością związaną z chorobą w ciągu 5 lat.

Pacjenci z niskim SMA, u których doszło do nawrotu nowotworu, mieli istotnie wyższy poziom ekspresji CRP, VEGF i CD14 w porównaniu do pacjentów bez nawrotu choroby.

Pacjenci z wysokim stosunkiem tkanki tłuszczowej trzewnej do całkowitej tkanki tłuszczowej, u których wystąpił nawrót, mieli wyższe poziomy IL-6 w porównaniu z pacjentami, u których nie występował (średnia [SD] 26,5 [7,05] ng/ml w porównaniu z 2,76 [3,11] ng/ml;P=0,03) i TNFα (średnia [SD] 5,74 [4,53] ng/ml w porównaniu z 4,50 [1,99] ng/ml;P=0,03).

Implikacje praktyczne

Badanie to wykazało związek między trzewną tkanką tłuszczową a gorszymi wynikami, co nie jest zaskakujące. Istnieje wiele literatury wskazującej, że tłuszcz trzewny jest czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2, raka piersi i innych chorób przewlekłych.¹Badanie to wykazało również związek pomiędzy trzewną tkanką tłuszczową a mierzalnymi mediatorami stanu zapalnego we krwi. W innych badaniach zwiększoną ilość tłuszczu trzewnego powiązano ze zwiększonym uwalnianiem wolnych kwasów tłuszczowych do krążenia wrotnego, co prowadzi do insulinooporności i innych zespołów metabolicznych.²I odwrotnie, tłuszcz podskórny korelował ze zwiększonym poziomem IL-2 i IL-10, cytokin, które uważa się za mające głównie działanie przeciwzapalne.

Międzynarodowy Fundusz Badań nad Rakiem World Cancer Research International wymienia 10 znanych nowotworów związanych z otyłością, w tym raka piersi pomenopauzalnego, raka endometrium, jajnika, zaawansowanego raka prostaty, jelita grubego, nerek, trzustki, wątroby i pęcherzyka żółciowego oraz gruczolakoraka przełyku.³Zdecydowanie należy zająć się otyłością jako jedną ze strategii leczenia nowotworów związanych z otyłością. Musimy jednak zachować ostrożność przy ocenie tkanki tłuszczowej w naszej ocenie i ocenie ludzi.

Chociaż wskaźnik masy ciała (BMI) jest zalecany jako wskaźnik otyłości i ryzyka chorób, ma on swoje ograniczenia. Jest niespecyficzny, ponieważ do obliczenia BMI wykorzystuje się wyłącznie masę ciała i wzrost. Nie ma rozróżnienia na masę mięśniową ani na różnicę pomiędzy tłuszczem trzewnym i podskórnym.⁴Dlatego BMI nie jest w stanie przewidzieć ryzyka związanego konkretnie ze zwiększonym poziomem tłuszczu trzewnego.

Zjawisko to nazywane jest „paradoksem otyłości” i jest dobrze znane w literaturze kardiometabolicznej, ale mniej w onkologii.

Powszechnie uważa się, że nadmierna otyłość, szacowana w przybliżeniu na podstawie BMI, wiąże się ze zmniejszonym przeżyciem nowotworowym. Jednak kilka badań wykazało, że nadwaga i wczesna otyłość wiążą się z poprawą przeżycia. Zjawisko to nazywane jest „paradoksem otyłości” i jest dobrze znane w literaturze kardiometabolicznej, ale mniej w onkologii.³Sugeruje to, że BMI nie jest wiarygodną formą pomiaru ani przewidywania, ponieważ nie jest w stanie ocenić odkładania się tłuszczu, szczególnie tłuszczu podskórnego i trzewnego.³

Lepszym narzędziem do rozważenia podczas oceny pacjentów, u których może występować zwiększone ryzyko nawrotu raka jelita grubego lub powikłań związanych z rakiem jelita grubego, może być stosunek obwodu talii do bioder (WHR). Stwierdzono, że WHR jest lepszym pomiarem antropometrycznym w porównaniu z pomiarem obwodu talii lub samego BMI w celu oceny nadmiernej ilości tłuszczu trzewnego.⁵

Zwiększony poziom tłuszczu podskórnego i dolnych mięśni szkieletowych (SMA) powiązano ze zwiększonym poziomem mediatorów stanu zapalnego (np. IL-6, CRP, VEGF), o których wiadomo, że sprzyjają przeżyciu komórek nowotworowych i przerzutom.

Naukowcy kwestionują, czy ukierunkowane terapie przeciwzapalne hamujące IL-6 i inne mediatory stanu zapalnego odgrywają rolę w modulowaniu związku zapalnego składu ciała z wynikami leczenia nowotworu. Okołooperacyjne stosowanie taurolidyny, pochodnej tauryny, znacząco zmniejszyło stężenie krążącej IL-6 w ciągu pierwszych 7 dni po chirurgicznej resekcji raka jelita grubego bez przerzutów.⁶Wykazano, że taurolidyna hamuje cytokiny prozapalne, zwłaszcza TNF-alfa i IL-6.⁷Projekt badania nie uwzględniał wpływu taurolidyny na wyniki.

Biorąc pod uwagę oczywistą rolę, jaką wysoki poziom ogólnoustrojowego stanu zapalnego odgrywa w gorszych wynikach leczenia raka, należy rozważyć przeciwzapalne podejście żywieniowe. W badaniu przeprowadzonym w 2006 roku zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy spożyciem owoców i warzyw a poziomem CRP.⁸Diety bogate w błonnik i bogate w owoce i warzywa są powiązane z niższym poziomem CRP, podczas gdy spożywanie zachodniej diety bogatej w tłuszcze, cukier, sód i rafinowane zboża koreluje z podwyższonym poziomem CRP.⁹Badanie z 2004 roku wykazało, że przestrzeganie diety śródziemnomorskiej (bogatej w oliwę z oliwek, ryby, orzechy, nasiona, owoce i warzywa) powoduje zmniejszenie poziomu CRP średnio o 20%.¹⁰

Higiena snu i ćwiczenia mogą również stanowić część strategii mającej na celu rozwianie obaw związanych z wyższym ogólnoustrojowym stanem zapalnym. CRP, IL-6 i fibrynogen powiązano ze snem, przy czym wyższy poziom tych markerów wiąże się z gorszym snem.¹¹Bardziej aktywne osoby, które regularnie ćwiczą, mają niższy poziom IL-6 i CRP.¹²

Omówione tutaj badanie wykazało niekorzystne wyniki w leczeniu raka jelita grubego bez przerzutów związane ze składem ciała i zwiększoną ekspresją prozapalnych szlaków sygnałowych. Są to ważne kwestie, które należy uwzględnić i uwzględnić w warunkach klinicznych. Należy jednak zauważyć, że było to małe badanie kohortowe, w którym wzięło udział jedynie 28 pacjentów. Ponadto mężczyźni stanowili 78,6% uczestników badania, w porównaniu do kobiet – 21,4%.