Kroppsfett og betennelse påvirker utfallene av tykktarmskreft

Forhold

Fleming CA, O'Connell EP, Kavanagh RG, et al. Kroppssammensetning, betennelse og 5-års utfall ved tykktarmskreft.JAMA-nettverket er åpnet. 2021;4(8):e2115274.

Studiemål

For å evaluere sammenhengen mellom kroppssammensetning og relaterte inflammatoriske biomarkører med 5-års overlevelse hos pasienter med ikke-metastatisk kolorektal kreft

Utkast

En prospektiv, multisenter, translasjonskohortstudie med en retrospektiv placebo-sammenligningsgruppe

Deltager

Alle studiedeltakerne ble diagnostisert med ikke-metastatisk tykktarmskreft uten underliggende kronisk betennelse. Disse pasientene ble ikke behandlet med antiinflammatoriske medisiner.

Alle deltakerne gjennomgikk elektiv reseksjon for tykktarmskreft med kurativ hensikt.

Studien inkluderte totalt 28 pasienter med følgende egenskaper:

• Durchschnittsalter: 67 (28–72) Jahre
• Männer: 22 (78,6 %)
• Frauen: 6 (21,4 %)
• Skelettmuskelbereich (SMA)
• 24 (85,7 %) im Referenzbereich
• 4 (14,3 %) unter dem Referenzbereich
• Verhältnis von viszeralem zu Gesamtfett
• 21 (75,0 %) über dem Referenzbereich
• 7 (25,0 %) im Referenzbereich

kirurgi

• Vordere Resektion: 14 (50,0 %)
• Hemikolektomie rechts: 13 (46,4 %)
• Totale Kolektomie: 1 (3,6 %)

Primær svulst

• T1: 2 (7,1 %)
• T2: 5 (17,9 %)
• T3: 15 (53,6 %)
• T4: 6 (21,4 %)

Nodestatus

• Positiv: 12 (42,8 %)
• Negativ: 16 (57,2 %)

Etterforskerne brukte omfattende eksklusjonskriterier. Disse inkluderte bevis på underliggende leversykdom, bevis på underliggende nyresykdom bestemt av kreatininnivåer, bloddyskrasi som involverer nøytrofiler og blodplater, metastaser, sykelig overvekt og aktiv inflammatorisk sykdom.

Studieparametere vurdert

Etter første diagnose ble alle pasienter iscenesatt og metastaser ble ekskludert ved bruk av standard retningslinjer for bildediagnostikk. Pasientene gjennomgikk aktiv overvåking i 5 år, som inkluderte måling av karsinoembryonalt antigen (CEA), koloskopi og avbildningsstudier.

Det ble tatt blodprøver av pasientene preoperativt.

Antall hvite blodlegemer og albuminnivåer ble analysert. Akuttfaseprotein- og cytokinnivåer ble målt og inkluderte interleukin 1b (IL-1b), IL-2, IL-10, C-reaktivt protein (CRP), tumornekrosefaktor (TNF)-alfa og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF).

CT-studier målte totalt fettareal og subkutant fettareal. Beregninger ble utført for forholdet mellom visceralt og totalt fett og subkutant til totalt fett.

CT-studier har også blitt brukt for å måle skjelettmuskelareal (SMA).

Assosiasjonen av kroppssammensetningsprofiler med 5-års tilbakefall av kreft og sykdomsspesifikk dødelighet ble analysert ved å bruke Mantel-Cox log-rank test og Kaplan-Meier kurver ble konstruert.

Når spesifikke komposisjonsprofiler var signifikant assosiert med dårlige kliniske resultater og kreftresultater, ble en sammenligning av gjennomsnittlige inflammatoriske mediatorekspresjonsnivåer utført ved bruk av Mann-WhitneyUTest.

Primære resultatmål

Assosiasjoner av kroppssammensetningsprofiler med 5-års kreftresidiv og sykdomsspesifikk dødelighet

Nøkkelinnsikt

Totalt sett var lavt skjelettmuskelareal (SMA) og høyt visceralt til totalt fettforhold signifikant assosiert med mindre gunstige kliniske og kreftutfall.

Lav SMA var assosiert med en mer enn 2 ganger økning i tilbakefall av tykktarmskreft i den 5-årige postoperative perioden (lav SMA: hazard ratio [HR]2,30 [95 % KI, 1,41–2,89];P= 0,04).

Et høyt visceralt til totalt fettforhold var signifikant assosiert med utvikling av tilbakefall av kreft i løpet av de første 5 årene etter operasjonen (høyt visceralt til totalt fettforhold: HR, 5,78 [95 % KI, 3,66–7,95];P= 0,02).

Lav SMA (OR, 2,13 [95 % KI, 1,85–5,36];P=0,004) og et høyt visceralt til totalt fettforhold (OR, 3,20 [95 % KI, 1,85–10,84];P=0,01) var signifikant assosiert med utviklingen av en 30-dagers smittsom komplikasjon.

Et høyt visceralt til totalt fettforhold var den eneste kroppssammensetningsprofilen som var signifikant assosiert med kreftrelatert dødelighet i løpet av de første 5 årene etter operasjonen (HR, 5,92 [95 % KI, 4,04-8,00];P= 0,02). Det var ingen signifikant sammenheng mellom lav SMA og 5-års sykdomsspesifikk dødelighet.

Pasienter med lav SMA som utviklet tilbakefall av kreft hadde signifikant høyere nivåer av CRP, VEGF og CD14-ekspresjon sammenlignet med de som ikke gjorde det.

Pasienter med et høyt visceralt-til-totalt fettforhold som utviklet et tilbakefall hadde høyere IL-6-nivåer sammenlignet med de som ikke gjorde det (gjennomsnittlig [SD]26,5 [7,05] ng/ml versus 2,76 [3,11] ng/ml;P=0,03) og TNFa (gjennomsnittlig [SD]5,74 [4,53] ng/ml versus 4,50 [1,99] ng/ml;P= 0,03).

Implikasjoner for praksis

Denne studien viste en sammenheng mellom visceralt fett og dårligere resultater, noe som ikke er overraskende. Det finnes mye litteratur som viser at visceralt fett er en risikofaktor for hjerte- og karsykdommer, diabetes type 2, brystkreft og andre kroniske sykdommer.¹Denne studien demonstrerte også forholdet mellom visceralt fett og målbare inflammatoriske mediatorer i blodet. I andre studier har økt visceralt fett vært knyttet til økt frigjøring av frie fettsyrer i portalsirkulasjonen, noe som fører til insulinresistens og andre metabolske syndromer.²Omvendt korrelerte subkutant fett med økte nivåer av IL-2 og IL-10, cytokiner antas å ha overveiende antiinflammatoriske effekter.

World Cancer Research Fund International lister opp 10 etablerte fedme-relaterte kreftformer, inkludert postmenopausale brystkreft, endometrie-, ovarie-, avansert prostata-, kolorektal-, nyre-, bukspyttkjertel-, lever- og galleblærekreft, og adenokarsinom i spiserøret.³Fedme må helt klart tas opp som en av strategiene for å behandle disse fedmerelaterte kreftformene. Vi må imidlertid være forsiktige med hvordan kroppsfett verdsettes i vår vurdering og evaluering av mennesker.

Selv om kroppsmasseindeks (BMI) anbefales som en indeks for fedme og sykdomsrisiko, har den sine begrensninger. Den er uspesifikk da kun vekt og høyde brukes til å beregne BMI. Det er ingen differensiering av muskelmasse eller avgrensning mellom visceralt og subkutant fett.⁴Derfor kan ikke BMI forutsi risikoen spesifikt forbundet med økte viscerale fettnivåer.

Dette fenomenet omtales som "fedmeparadokset" og er godt kjent i kardiometabolsk litteratur, men mindre i onkologi.

Den generelle oppfatningen er at overdreven fedme, som tilnærmet ved BMI, er assosiert med redusert kreftoverlevelse. Flere studier har imidlertid vist at overvekt og tidlig fedme er assosiert med forbedret overlevelse. Dette fenomenet omtales som "fedmeparadokset" og er godt kjent i kardiometabolsk litteratur, men mindre i onkologi.³Dette antyder at BMI ikke er en pålitelig form for måling eller prediksjon fordi den ikke er i stand til å evaluere fettavsetning, spesielt subkutant versus visceralt fett.³

Midje-til-hofte-ratio (WHR) kan være et bedre verktøy å vurdere når man vurderer pasienter som kan ha økt risiko for residiv av kolorektal kreft eller kolorektal kreftrelatert sykelighet. WHR har vist seg å være en bedre antropometrisk måling sammenlignet med å måle midjeomkrets eller BMI alene for å vurdere for store mengder visceralt fett.⁵

Økte nivåer av subkutant fett og lavere skjelettmuskulatur (SMA) var assosiert med økte nivåer av inflammatoriske mediatorer (f.eks. IL-6, CRP, VEGF), som er kjent for å fremme kreftcelleoverlevelse og metastasering.

Forskere har stilt spørsmål ved om målrettede antiinflammatoriske terapier som hemmer IL-6 og andre inflammatoriske mediatorer spiller en rolle i å modulere kroppssammensetningens inflammatoriske assosiasjon med kreftutfall. Perioperativ bruk av taurolidin, et taurinderivat, reduserte sirkulerende IL-6-nivåer signifikant de første 7 dagene etter kirurgisk reseksjon for ikke-metastatisk kolorektal kreft.⁶Taurolidin har vist seg å hemme pro-inflammatoriske cytokiner, spesielt TNF-alfa og IL-6.⁷Hvorvidt taurolidin påvirket resultatene var ikke en del av studiedesignet.

Gitt den åpenbare rollen som høy systemisk betennelse spiller i dårligere kreftutfall, bør en anti-inflammatorisk ernæringsmessig tilnærming vurderes. En studie fra 2006 observerte en omvendt sammenheng mellom frukt- og grønnsaksinntak og CRP.⁸Dietter med mye fiber og rik på frukt og grønnsaker er assosiert med lavere CRP-nivåer, mens inntak av et vestlig kosthold med høyt fett, sukker, natrium og raffinert korn har blitt korrelert med økte CRP-nivåer.⁹En studie fra 2004 fant at å følge et middelhavskosthold (rikt på olivenolje, fisk, nøtter, frø, frukt og grønnsaker) reduserte CRP-nivået med gjennomsnittlig 20 prosent.¹⁰

Søvnhygiene og trening kan også være en del av en strategi for å møte bekymringer om høyere systemisk betennelse. CRP, IL-6 og fibrinogen har vært knyttet til søvn, med høyere nivåer av disse markørene assosiert med dårligere søvn.¹¹Mer aktive mennesker som trener regelmessig har lavere nivåer av IL-6 og CRP.¹²

Studien som er gjennomgått her fant ugunstige utfall i ikke-metastatisk tykktarmskreft relatert til kroppssammensetning og økt uttrykk for pro-inflammatoriske signalveier. Dette er viktige punkter som bør anerkjennes og tas opp i den kliniske settingen. Det er imidlertid viktig å merke seg at dette var en liten kohortstudie som bare involverte 28 pasienter. I tillegg utgjorde menn 78,6 % av studiedeltakerne, sammenlignet med kvinner på 21,4 %.