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本文是我们 2021 年 10 月特刊的一部分。在此下载完整期刊。
关系
Morita M、Okuyama M、Akutsu T、Ohdaira H、Suzuki Y、Urashima M。补充维生素 D 可调节胃肠癌患者术后 PD-L1 血清水平，并提高 PD-L1 最高五分位数的生存率：AMATERASU 随机对照试验的事后分析。营养素。 2021；13(6):1987。
学习目的
研究补充维生素 D 是否可以调节血清中的程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，从而改变胃肠道 (GI) 癌症患者的生存率
草稿
日本 AMATERASU 试验的事后分析，该试验是在一家大学医院进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验
参加者
该研究招募了年龄在 30 岁至 90 岁之间、患有 I 期至 III 期消化道癌症（从食道到直肠）的手术候选者。 在 439 名符合条件的患者中，15 名拒绝接受手术，7 名在手术后被排除。 研究人员纳入了所有 417 名随机患者（平均年龄 66 岁；男性，66%；食道癌，10%；胃癌，42%；结直肠癌，48%）进行分析，以比较维生素 D 的效果32010年1月至2018年2月期间，用于治疗复发和/或死亡的补充剂（2,000 IU/天）和安慰剂，分配比例为3:2。
该研究纳入了 I 期（44% 的参与者）、II 期（26%）或 III 期（30%）胃癌患者，他们接受了肿瘤完全切除的根治性手术。 仅包括那些尚未服用维生素 D 补充剂的人。
干涉
研究人员将患者随机分配，从第一次术后门诊到研究结束，接受补充口服维生素 D 胶囊（2,000 IU/天；n = 251）或安慰剂（n = 166）。 安慰剂含有芝麻油、明胶（猪明胶）和甘油，活性补充剂含有相同成分和维生素 D3如 25-羟基胆钙化醇，25(OH)D。
评估的研究参数
研究人员使用 ELISA 测量了术后血清 PD-L1 水平，并将其分为五分位数 (Q1-Q5)。 血清样本来自 396 名 (95.0%) 的原始研究参与者。 研究人员在手术后（23 天，四分位距 (IQR)：13-43.5 天）和开始补充维生素 D/安慰剂之前收集了血清样本进行 PD-L1 测量。 他们还在开始补充维生素 D/安慰剂一年后测量了血清 PD-L1 水平。
分析的亚组的基线血清 25(OH)D 水平为 0 至低于 20 ng/ml、20 至 40 ng/ml 和高于 40 ng/ml。 由于最高基线组的样本量较小，研究人员仅测试了低基线和中基线血清 25(OH)D 组之间的相互作用。
主要结果指标
主要终点是无复发生存期、复发时间或死亡。 复发或死亡的结果通过定期门诊随访得到证实。 从随机化时间（即从研究补充开始）计算到复发或死亡的经过时间。
关键见解
补充维生素D显着（磷=0.0008）PD-L1 最低五分位数（Q1；即那些开始时 PD-L1 水平最低的患者）的血清 PD-L1 水平增加，同时显着（磷=0.0001）降低了血清 PD-L1 水平最高五分位数（Q5）中的 PD-L1 水平，并且没有增加或降低 PD-L1 中间五分位数（Q2-Q4）中的 PD-L1 水平。
在最高的五分位数 (Q5) 中，观察到与安慰剂相比，补充维生素 D 对死亡（HR，0.34；95% CI，0.12-0.92）和复发/死亡（HR，0.37；95% CI，0.15-0.89）有显着影响。血清 PD-L1 的影响，而在其他五分位数中未观察到显着影响（P相互作用=0.02 死亡，P相互作用=0.04 表示复发/死亡）。
补充维生素 D 可将血清 PD-L1 最高五分位数的复发和/或死亡风险显着降低约三分之二。
实践意义
癌症免疫疗法在过去十年中一直是快速发展的研究领域，第一个检查点抑制剂伊匹单抗 (ipilimumab) 于 2011 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗黑色素瘤。1与此同时，研究人员研究了第一个 PD-1 抑制剂 pembrolizumab，该药物于 2014 年被批准用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤患者。2截至 2021 年，检查点抑制剂可能是迄今为止开发的最著名、也可能是最成功的免疫调节剂，通过改善许多癌症患者的预后和生存率，彻底改变了肿瘤学。3检查点抑制剂的作用机制和广泛的适用性扩大了我们对免疫功能复杂性的理解，特别是与癌细胞相关的免疫功能。 我们的免疫系统的抑制性检查点途径对于确保我们保持自我耐受（并预防自身免疫）至关重要。 然而，我们现在知道肿瘤利用免疫检查点途径来逃避免疫系统的检测。4
与此同时，继续检测所有癌症患者的血清 25(OH)D 水平并将缺乏的患者纳入健康范围似乎是谨慎的做法。
在健康的免疫反应过程中，程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 可通过调节 T 细胞的活性来抑制免疫反应并促进自我耐受。 同样，程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 是一种跨膜蛋白，是免疫反应的共同抑制因子，负责降低 PD-1 阳性细胞的活性并诱导细胞凋亡。
我们现在知道 PD-1/PD-L1 通路控制肿瘤微环境内免疫耐受的启动和维持。5除了激活的免疫细胞外，PD-1也在肿瘤特异性T细胞上高表达。6PD-L1 通常由巨噬细胞、一些活化的 T 细胞和 B 细胞、树突状细胞和一些上皮细胞表达，尤其是在炎症条件下。7此外，PD-L1作为一种“适应性免疫机制”由肿瘤细胞表达，以逃避抗肿瘤反应并激活增殖和存活的信号通路。8PD-L1还参与随后的肿瘤进展。9
最近一项包含 21 项研究的荟萃分析表明，血清 PD-L1 水平升高与癌症患者的生存率较差相关。10特别是，除了外泌体 PD-L1 之外，术后而非术前较高的总血浆 PD-L1 已被证明与胃癌患者的较差生存率相关。11据推测，除了检查点抑制剂外，手术后降低血清 PD-L1 水平可能是提高癌症患者生存率的一种策略。
维生素 D 信号传导因其在刺激先天免疫和抑制炎症反应中的作用而受到越来越多的研究。 激素 1,25-二羟基维生素 D (1,25D) 是通过维生素 D 受体 (VDR) 编码 PD-L1 和 PD-L2 的人类基因的直接转录诱导剂。12在这项临床试验中，维生素 D 补充剂增加了最低五分位数（Q1；基线 PD-L1 水平最低的患者）的血清 PD-L1 水平。 相比之下，维生素 D 补充剂降低了最高五分位数 (Q5) 的血清 PD-L1 水平。 因此，维生素 D 似乎可以作为生物反应调节剂，在血清 PD-L1 水平较低时增加血清 PD-L1，在血清 PD-L1 水平较高时减少血清 PD-L1。13
在这项研究中，与安慰剂相比，维生素 D 补充剂显着降低了血清 PD-L1 最高五分位数 (Q5) 的全因死亡和复发或死亡风险，约为三分之一，但其他五分位数（即 PD-L1 水平的 Q1-Q4）则不然。 作者发现，补充维生素 D 主要降低完全死亡的风险，并推测这至少部分是通过提高抗癌免疫力以及可能通过下调静止癌症组织来下调血清 PD-L1 水平实现的。13
维生素 D 与癌症之间的联系已被研究多年，数据有时是积极的，有时是相互矛盾的，有时是无关的。14从这项研究和其他研究的结果可以清楚地看出，维生素 D 和 PD-L1 基因表达之间存在显着的相互作用，在制定具体的临床策略之前，需要进一步研究来检查这种关系的精确参数。 然而，与此同时，继续检测所有癌症患者的血清 25(OH)D 水平并将缺乏的患者纳入健康范围似乎是谨慎的做法。
应该指出的是，这项研究的结果可能会也可能不会推广到其他患者群体。 这项研究有几个局限性：该研究是在日本进行的，所有患者都是亚裔； 食管癌为鳞状细胞癌； 与其他患者群体相比，胃癌的发病率相对较高。