Kan ett tillskott med vitamin D påverka PD-L1-uttryck i gastrointestinal cancer?

Den här artikeln är en del av vår specialutgåva oktober 2021. Ladda ner hela utgåvan här.

referens

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin D-tillskott reglerar postoperativa serumnivåer för PD-L1 i patienter med gastrointestinal cancer och förbättrar överlevnaden i den högsta kvintilen från PD-L1: en post hoc-analys av den slumpmässiga kontrollen. Näringsämnen . 2021; 13 (6): 1987.

Studiemål

Det bör undersökas om ett vitamintillskott reglerar liganderna 1 (PD-L1) för programmerad celldöd i serum och därmed kan förändra överlevnadstiden för patienter med gastrointestinal cancer (GI)

utkast

En post-hoc-analys av Amaterasu-studien i Japan, som var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes på ett enda universitetssjukhus

deltagare

Studien rekryterade patienter i åldern 30 till 90 med cancer i stadium I till III i matsmältningskanalen från matstrupen till rektum som var kirurgiska kandidater. Av de 439 lämpliga patienterna avvisades 15 och 7 efter operationen. Testläkarna stängde alla 417 randomiserade patienter (medelålder 66 år; manliga 66 %; esophageal cancer på 10 %; gastrisk cancer 42 %) i analysen för att jämföra effekterna av vitamin D _{3 diettillägg (2 000 dvs/dag) och placebo i återfall och/eller död i ett förhållande mellan 3: 2 mellan januari 2010 och FEBLUID 2018.}

Studien inkluderade magcancerpatienter (44 %av deltagarna), II (26 %) eller III (30 %) som genomgick en botande operation med fullständig tumörresektion. Endast de som ännu inte har tagit vitamin D -preparat inkluderades.

intervention

Testläkarna randomiserade patienterna för att få ytterligare orala D -vitaminkapslar (2 000 dvs. dag; n = 251) eller placebo (n = 166) från det första postoperativa besöket i slutet av studien. Placebo innehöll sesamolja, gelatin (från grisen) och glycerin, och det aktiva tillskottet innehöll samma komponenter plus vitamin D 3

studieparametrar utvärderade

Forskarna mätte den postoperativa serum PD-L1-spegeln med ELISA och delade dem i kvintil (Q1-Q5). Serumprover var tillgängliga från 396 (95,0 %) av de ursprungliga studiedeltagarna. Forskarna samlade serumprover för PD-L1-mätningar efter operationen (23 dagar, interkvartilt område (IQR): 13–43,5 dagar) och kort före starten av vitamin D/placebo-tillskott. De mätte också serum PD L1 -nivåer 1 år efter början av vitamin D/placebo -tillskottet.

De analyserade undergrupperna hade serum-25 (OH) D-nivåer från 0 till mindre än 20 ng/ml, 20 till 40 ng/ml och mer än 40 ng/ml. På grund av den låga provstorleken för gruppen med det högsta startvärdet testade forskarna endast interaktioner mellan grupperna med lågt och medelstora utgångsvärde på serum-25 (OH) d.

primära resultatmätningar

Den primära slutpunkten var den återkommande överlevnaden, tiden tills återfall eller död. Resultatet av återfall eller död bekräftades av regelbunden poliklinisk eftervård. Den övergripande tiden tills återfallet eller döden beräknades från tidpunkten för randomisering (dvs från studiens början).

viktig kunskap

Vitamin D supplementation significant ( p = 0.0008) increased the serum PD L1 levels in the lowest quintile of PD-L1 (Q1; i.e. those patients who started with the lowest PD-L1 levels), while it significantly reduced ( p = 0.0001) PD-L1 level in the highest quintile of the PD-L1 serum mirror (Q5) and increased or sänkte PD-L1-nivåerna i den mellersta kvintilen för PD-L1 (Q2-Q4).

I den högsta kvintilen (Q5) observerades signifikanta effekter av ett vitamintillskott jämfört med placebo vid döden (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12–0,92) och återfall/död (HR, 0,37; 95 %-KI, 0,15–0,89). Från serum-PD-L1, medan signifikanta effekter i andra kvintils inte har observerats (P _{interaktion interaktion = 0,04 för återfall/död).}

Ett vitamintillskott minskade signifikant återfallet och/eller risken för dödsfall med cirka två tredjedelar i den högsta kvintilen i serum PD-L1.

Practice Implications

cancerimmunoterapi har varit ett snabbt framstegande forskningsområde under de senaste tio åren, med den första kontrollpunktinhibitorn, ipilimumab, som godkändes 2011 av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av melanom. godkändes med avancerat eller inoperabelt melanom. ^{2 Från 2021 är kontrollpunktshämmare förmodligen de mest kända och kanske mest framgångsrika immunmodulatorerna som hittills har utvecklats och har revolutionerat onkologi genom att förbättra resultaten och överlevnaden för många cancerpatienter. Kontrollpunktshämmare har utökat vår förståelse för komplexiteten i immunfunktionen, särskilt med avseende på cancerceller. De hämmande kontrollpunkterna för vårt immunsystem är avgörande för att säkerställa att vi upprätthåller självtoleransen (och förhindrar autoimmunitet). Vi vet emellertid nu att tumörimmun kontrollpunktsignalvägar använder för att undkomma detekteringen genom immunsystemet. 4}

Det verkar tillrådligt att fortsätta testa 25 (OH) D -serumspegeln för alla cancerpatienter och att föra dem med en defekt till ett hälsosamt område.

Under ett friskt immunsvar tjänar det programmerade celldödproteinet 1 (PD-1) till att hämma immunsvar och främja självtolerans genom att reglera aktiviteten hos T-celler. På samma sätt är den programmerade Cell Death League 1 (PD-L1) ett transmembranprotein som är en mynthämmande faktor i immunsvaret och ansvarar för att minska aktiviteten hos PD-1-positiva celler och induktion av apoptos.

Vi vet nu att PD-1/PD-L1-signalvägen styr initiering och underhåll av immuntoleransen inom tumörens mikromiljö. ^{5 Förutom aktiverade immunceller uttrycks PD-1 också starkt på tumörspecifika T-celler. T -celler och B -celler, dendritiska celler och vissa epitelceller uttryckta, särskilt under inflammatoriska förhållanden. 7 Dessutom uttrycks PD-L1 av tumörceller som "adaptiv immunmekanism" för att undvika antitumorreaktioner och för att aktivera signalvägar för proliferation och överlevnad. PD-L1 är också involverad i den senare tumörprogressionen.}

En nuvarande metaanalys med totalt 21 studier visade att ökade PD-L1-nivåer i serumet åtföljdes av en sämre överlevnad av cancerpatienter. ^{10 i synnerhet visades det att en högre postoperativ, men inte preoperativ totala PD-L1-värde i plasma utöver exosomal PD-L1 med dålig överlevnad hos patienter är associerad. 11 Teorin är inrättad att utöver kontrollpunkthämmare kan reduktionen av serum PD L1 -nivåer efter en operation vara en strategi för att förbättra överlevnaden för cancerpatienter.}

Vitamin D -signalöverföring undersöktes i allt högre grad för sin roll för att stimulera den medfödda immuniteten och undertrycket av inflammatoriska reaktioner. Hormonell 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) är en direkt transkriptionsinduktionsinduktor för de humana generna som kodade PD-L1 och PD-L2 via vitamin D-receptorn (VDR). Quintil (Q1; patienterna med de lägsta PD-L1-utgångsvärden). Däremot minskade D -vitamintillskottet serum PD L1 -nivåerna i den högsta kvintilen (Q5). Således verkar vitamin D tjäna som en modifierare av den biologiska reaktionen genom att öka för att öka serum PD-L1 när serum PD L1-nivåerna är låga och serum PD-L1 när serum PD L1-nivåerna är höga. ¹³

I denna studie minskade D-vitamintillskott jämfört med placebo risken för död eller död eller död signifikant till ungefär en tredjedel i den högsta kvintilen (Q5) av serum PD-L1, men inte till annan kvintil (dvs Q1-Q4 i PD-L1-nivån). Författarna fann att ett vitamin D-tillskott främst minskar risken för en fullständig död och satte hypotesen att åtminstone delvis genom att förbättra anti-cancerimmuniteten och eventuellt genom att reglera serum PD L1-nivån genom att cancer vävnaden skulle bli till.

Förbindelsen mellan D -vitamin och cancer har undersökts under många år, och uppgifterna var tillfälligt positiva, tillfälligt motsägelsefulla och tillfälligt utan anslutning. ^{14 Från resultaten från dessa och andra studier visar det att det finns en signifikant interaktion mellan D-vitamin och genetisk uttryck av PD-L1 och att ytterligare forskning krävs för att undersöka de exakta parametrarna för detta förhållande innan specifika kliniska strategier kan skapa. Det verkar emellertid tillrådligt att fortsätta testa 25 (OH) D -serumspegeln för alla cancerpatienter och att få dem med en defekt i ett hälsosamt område.}

Det bör påpekas att resultaten från denna studie kan överföras till andra patientpopulationer. Det finns flera begränsningar i denna studie: studien genomfördes i Japan och alla patienter var asiatiska härkomst; Esophageala karcinom var skivepitelcancer; Och förekomsten av magcancer är relativt hög jämfört med andra patientpopulationer.