Suche
Mein Konto
Den här artikeln är en del av vårt specialnummer för oktober 2021. Ladda ner hela numret här.
Relation
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin D-tillskott reglerar postoperativa serumnivåer av PD-L1 hos patienter med mag-tarmcancer och förbättrar överlevnaden i den högsta kvintilen av PD-L1: en post hoc-analys av den randomiserade AMATERASU-studien.Näringsämnen. 2021;13(6):1987.
Studiemål
För att undersöka om D-vitamintillskott reglerar programmerad celldödsligand 1 (PD-L1) i serum och därmed kan förändra överlevnaden för patienter med gastrointestinal (GI) cancer
Förslag
En post hoc-analys av AMATERASU-studien i Japan, som var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utförd på ett enda universitetssjukhus
Deltagare
Studien rekryterade patienter i åldrarna 30 till 90 år med stadium I till III cancer i mag-tarmkanalen från matstrupen till ändtarmen som var kirurgiska kandidater. Av de 439 kvalificerade patienterna avböjde 15 och 7 exkluderades efter operationen. Utredarna inkluderade alla 417 randomiserade patienter (medelålder 66 år; män 66 %; matstrupscancer 10 %; magcancer 42 %; kolorektal cancer 48 %) i analysen för att jämföra effekterna av D-vitamin3Kosttillskott (2 000 IE/dag) och placebo för återfall och/eller död i en allokeringskvot på 3:2 mellan januari 2010 och februari 2018.
Studien inkluderade patienter med stadium I (44 % av deltagarna), II (26 %) eller III (30 %) magcancer som genomgick botande kirurgi med fullständig tumörresektion. Endast de som inte redan tog D-vitamintillskott inkluderades.
intervention
Utredarna randomiserade patienter till att få extra orala vitamin D-kapslar (2 000 IE/dag; n = 251) eller placebo (n = 166) från det första postoperativa polikliniska besöket till slutet av studien. Placebo innehöll sesamolja, gelatin (svin) och glycerin, och det aktiva tillskottet innehöll samma ingredienser plus D-vitamin3som 25-hydroxikolekalciferol, 25(OH)D.
Studieparametrar utvärderade
Forskarna mätte postoperativa serum-PD-L1-nivåer med hjälp av ELISA och delade upp dem i kvintiler (Q1-Q5). Serumprover var tillgängliga från 396 (95,0 %) av de ursprungliga studiedeltagarna. Forskare samlade in serumprover för PD-L1-mätningar efter operation (23 dagar, interkvartilt intervall (IQR): 13-43,5 dagar) och strax före start av D-vitamin/placebotillskott. De mätte också serum PD-L1-nivåer 1 år efter påbörjad vitamin D/placebotillskott.
De analyserade undergrupperna hade baslinjenivåer av serum 25(OH)D på 0 till mindre än 20 ng/ml, 20 till 40 ng/ml och mer än 40 ng/ml. På grund av den lilla provstorleken för den högsta baslinjegruppen, testade forskarna interaktioner endast mellan låg- och mellanbaslinjeserum 25(OH)D-grupperna.
Primära utfallsmått
Det primära effektmåttet var återfallsfri överlevnad, tid till återfall eller död. Resultatet av återfall eller död bekräftades av regelbunden poliklinisk uppföljning. Förfluten tid till återfall eller död beräknades från tidpunkten för randomiseringen (dvs från början av studietillskott).
Viktiga insikter
D-vitamintillskott betydande (P=0,0008) ökade serum PD-L1-nivåer i den lägsta kvintilen av PD-L1 (Q1; d.v.s. de patienter som började med de lägsta PD-L1-nivåerna), medan det signifikant (P=0,0001) minskade PD-L1-nivåerna i den högsta kvintilen av serum-PD-L1-nivåerna (Q5) och inte ökade eller minskade PD-L1-nivåerna i den mellersta kvintilen av PD-L1 (Q2–Q4).
I den högsta kvintilen (Q5) observerades signifikanta effekter av D-vitamintillskott jämfört med placebo på dödsfall (HR, 0,34; 95 % KI, 0,12-0,92) och återfall/död (HR, 0,37; 95 % KI, 0,15-0,89). av serum PD-L1, medan signifikanta effekter inte observerades i andra kvintiler (Pinteraktion=0,02 för döden, Pinteraktion=0,04 för återfall/död).
D-vitamintillskott minskade signifikant risken för återfall och/eller död med cirka två tredjedelar i den högsta kvintilen av serum PD-L1.
Övningskonsekvenser
Cancerimmunterapi har varit ett snabbt framskridande forskningsområde under det senaste decenniet, med den första checkpoint-hämmaren, ipilimumab, godkänd av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av melanom 2011.1Samtidigt studerade forskare den första PD-1-hämmaren, pembrolizumab, godkänd 2014 för patienter med framskridet eller icke-opererbart melanom.2Från och med 2021 är checkpoint-hämmare förmodligen de mest kända och kanske mest framgångsrika immunmodulatorerna som utvecklats hittills och har revolutionerat onkologin genom att förbättra resultaten och överlevnaden för många cancerpatienter.3Verkningsmekanismen och bred tillämpbarhet av checkpoint-hämmare har utökat vår förståelse av komplexiteten i immunfunktionen, särskilt när det gäller cancerceller. Vårt immunsystems hämmande checkpoint-vägar är avgörande för att säkerställa att vi bibehåller självtolerans (och förhindrar autoimmunitet). Men vi vet nu att tumörer använder immunkontrollpunkter för att undvika upptäckt av immunsystemet.4
Under tiden förefaller det klokt att fortsätta att testa serum 25(OH)D-nivåer i alla cancerpatienter och föra de med brist till ett hälsosamt intervall.
Under ett friskt immunsvar tjänar programmerat celldödsprotein 1 (PD-1) till att hämma immunsvar och främja självtolerans genom att reglera aktiviteten hos T-celler. På samma sätt är programmerad celldödsligand 1 (PD-L1) ett transmembranprotein som är en ko-inhiberande faktor för immunsvaret och är ansvarig för att minska aktiviteten hos PD-1-positiva celler och inducera apoptos.
Vi vet nu att PD-1/PD-L1-vägen styr initieringen och upprätthållandet av immuntolerans inom tumörmikromiljön.5Förutom aktiverade immunceller uttrycks PD-1 också i hög grad på tumörspecifika T-celler.6PD-L1 uttrycks normalt av makrofager, vissa aktiverade T-celler och B-celler, dendritiska celler och vissa epitelceller, speciellt under inflammatoriska tillstånd.7Dessutom uttrycks PD-L1 av tumörceller som en "adaptiv immunmekanism" för att undvika antitumörsvar och aktivera signalvägar för spridning och överlevnad.8PD-L1 är också involverad i efterföljande tumörprogression.9
En färsk metaanalys med totalt 21 studier visade att ökade serumnivåer av PD-L1 var associerade med sämre överlevnad hos cancerpatienter.10I synnerhet har högre postoperativ men inte preoperativ total plasma PD-L1 förutom exosomal PD-L1 visat sig vara associerad med dålig överlevnad hos patienter med magcancer.11Det är teoretiskt att, förutom checkpoint-hämmare, kan sänkning av serum PD-L1-nivåer efter operation vara en strategi för att förbättra överlevnaden hos cancerpatienter.
Vitamin D-signalering har alltmer undersökts för sin roll i att stimulera medfödd immunitet och undertrycka inflammatoriska svar. Hormonellt 1,25-dihydroxivitamin D (1,25D) är en direkt transkriptionsinducerare av de mänskliga generna som kodar för PD-L1 och PD-L2 via vitamin D-receptorn (VDR).12I denna kliniska prövning ökade D-vitamintillskott serumnivåerna av PD-L1 i den lägsta kvintilen (Q1; patienterna med de lägsta PD-L1-nivåerna vid baslinjen). Däremot minskade D-vitamintillskott serum PD-L1 nivåer i den högsta kvintilen (Q5). Sålunda verkar vitamin D fungera som en biologisk responsmodifierare genom att tjäna till att öka serum PD-L1 när serum PD-L1 nivåer är låga och för att minska serum PD-L1 när serum PD-L1 nivåer är höga.13
I denna studie, jämfört med placebo, minskade vitamin D-tillskott signifikant risken för dödsfall av alla orsaker och återfall eller död till ungefär en tredjedel i den högsta kvintilen (Q5) av serum PD-L1, men inte i andra kvintiler (dvs Q1–Q4 av PD-L1-nivåer). Författarna fann att D-vitamintillskott främst minskade risken för fullständig död och antog att detta åtminstone delvis berodde på att förbättra immuniteten mot cancer och möjligen genom att nedreglera serum PD-L1-nivåer genom att nedreglera vilande cancervävnad.13
Sambandet mellan D-vitamin och cancer har studerats i många år, och uppgifterna har ibland varit positiva, ibland motstridiga och ibland orelaterade.14Det är tydligt från resultaten av denna och andra studier att det finns en betydande interaktion mellan vitamin D och det genetiska uttrycket av PD-L1 och att ytterligare forskning behövs för att undersöka de exakta parametrarna för detta förhållande innan specifika kliniska strategier kan skapas. Men under tiden förefaller det klokt att fortsätta testa serum 25(OH)D-nivåer hos alla cancerpatienter och föra de med brist till ett hälsosamt intervall.
Det bör noteras att resultaten av denna studie kan eller inte kan vara generaliserbara till andra patientpopulationer. Det finns flera begränsningar för denna studie: studien genomfördes i Japan och alla patienter var av asiatisk härkomst; esofaguskarcinomen var skivepitelcancer; och förekomsten av magcancer är relativt hög jämfört med andra patientpopulationer.