Ali lahko dopolnjevanje vitamina D vpliva na izražanje PD-L1 pri raku prebavil?

Ta članek je del naše posebne številke oktobra 2021. Celotno številko prenesite tukaj.

Razmerje

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Dodatek vitamina D uravnava pooperativne ravni seruma PD-L1 pri bolnikih z rakom prebavil in izboljšuje preživetje v najvišjem kvintilu PD-L1: Post hoc analiza randomiziranega kontra.Hranila. 2021; 13 (6): 1987.

Cilj študija

Preučiti, ali dopolnjevanje vitamina D uravnava programirani celični smrtni ligand 1 (PD-L1) v serumu in bi tako lahko spremenilo preživetje bolnikov z rakom prebavil (GI)

Osnutek

Post-hoc analiza preskušanja Amaterasu na Japonskem, ki je bil randomizirano dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje, opravljeno v eni univerzitetni bolnišnici

Udeleženec

Študija je zaposlila bolnike, stare od 30 do 90 let z rakom stopnje I do III prebavnega trakta od požiralnika do rektuma, ki so bili kirurški kandidati. Od 439 upravičenih bolnikov jih je 15 zmanjšalo, 7 pa je bilo po operaciji izključenih. Preiskovalci so vključevali vseh 417 randomiziranih bolnikov (povprečna starost, 66 let; moški, 66%; rak požiralnika, 10%; rak želodca, 42%; kolorektalni rak, 48%) v analizo, da bi primerjali učinke vitamina D₃Dopolnila (2000 ie/dan) in placebo za ponovitev in/ali smrt v razmerju dodelitve 3: 2 med januarjem 2010 in februarjem 2018.

Študija je vključevala bolnike z I (44%udeležencev), II (26%) ali III (30%) želodčnega raka, ki so bili podvrženi kurativni operaciji s popolno resekcijo tumorja. Vključeni so bili samo tisti, ki še niso jemali dodatkov vitamina D.

intervencija

Preiskovalci so randomizirali bolnike, da so prejeli dodatne peroralne kapsule vitamina D (2.000 ie/dan; n = 251) ali placebo (n = 166) od prvega pooperativnega ambulantnega obiska do konca študije. Placebo vsebuje sezamovo olje, želatino (prašič₃kot 25-hidroksiholekalciferol, 25 (OH) d.

Ocenjeni parametri študije

Raziskovalci so izmerili pooperativne ravni PD-L1 v serumu z uporabo ELISA in jih razdelili na kvintile (Q1-Q5). Vzorci v serumu so bili na voljo od 396 (95,0%) prvotnih udeležencev študije. Raziskovalci so zbrali vzorce seruma za meritve PD-L1 po operaciji (23 dni, interkvartilni razpon (IQR): 13-43,5 dni) in tik pred začetkom dodatka vitamina D/placeba. 1 leto po začetku dodatka vitamina D/placeja so izmerili tudi ravni PD-L1 v serumu.

Analizirane podskupine so imele izhodiščne ravni 25 (OH) D od 0 do manj kot 20 ng/ml, 20 do 40 ng/ml in več kot 40 ng/ml. Zaradi majhne velikosti vzorca za najvišjo osnovno skupino so raziskovalci testirali interakcije le med nizkimi in vmesnimi osnovnimi skupinami 25 (OH) D.

Primarni ukrepi izida

Primarna končna točka je bilo preživetje brez ponovitve, čas do ponovitve ali smrt. Rezultat ponovitve ali smrti je bil potrjen z rednim ambulantnim spremljanjem. Pretečeni čas za ponovitev ali smrt je bil izračunan iz časa randomizacije (tj. Od začetka dopolnjevanja študije).

Ključni vpogledi

Dopolnjevanje vitamina D je pomembno (Str= 0,0008) Zvišane ravni PD-L1 v serumu v najnižjem kvintilu PD-L1 (Q1; tj. Tisti bolniki, ki so začeli z najnižjo raven PD-L1), medtem ko je znatno (znatno (Str= 0,0001) znižane ravni PD-L1 v najvišjem kvintilu serumskih ravni PD-L1 (Q5) in niso zvišale ali zmanjšale ravni PD-L1 v srednjem kvintilu PD-L1 (Q2-Q4).

V najvišjem kvintilu (Q5) so opazili pomembne učinke dodatka vitamina D v primerjavi s placebom na smrt (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) in recidivo/smrt (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). seruma PD-L1, medtem ko pomembnih učinkov niso opazili pri drugih kvintilih (P_interakcija= 0,02 za smrt, str_interakcija= 0,04 za ponovitev/smrt).

Dopolnjevanje vitamina D je znatno zmanjšalo tveganje za ponovitev in/ali smrt za približno dve tretjini v najvišjem kvintilu serumskega PD-L1.

Posledice prakse

Imunoterapija z rakom je v zadnjem desetletju hitro napredovala področje raziskav, prvi zaviralec kontrolne točke, Ipilimumab, ki ga je odobrila Uprava za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje melanoma v letu 2011.¹Medtem so raziskovalci preučevali prvega zaviralca PD-1, Pembrolizumab, ki je bil leta 2014 odobren za bolnike z napredovalim ali neresektabilnim melanomom.²Od leta 2021 so zaviralci kontrolne točke verjetno najbolj znani in morda najuspešnejši imunomodulatorji do danes in so revolucionirali onkologijo z izboljšanjem rezultatov in preživetja številnih bolnikov z rakom.³Mehanizem delovanja in široka uporabnost zaviralcev kontrolne točke sta razširila naše razumevanje kompleksnosti imunske funkcije, zlasti ker se nanaša na rakave celice. Zaviralne poti imunskega sistema so ključne za zagotavljanje ohranjanja samotolerance (in preprečimo avtoimunost). Vendar zdaj vemo, da tumorji uporabljajo poti imunske kontrolne točke, da se izognejo odkrivanju imunskega sistema.⁴

Medtem se zdi, da je preudarno nadaljevati s testiranjem ravni 25 (OH) D pri vseh bolnikih z rakom in pripeljati tiste s pomanjkanjem v zdrav doseg.

Med zdravim imunskim odzivom programirani celični smrtni protein 1 (PD-1) služi za zaviranje imunskih odzivov in spodbujanje samotolerance z uravnavanjem aktivnosti T celic. Prav tako je programirani celični smrtni ligand 1 (PD-L1) transmembranski protein, ki je sočasni faktor imunskega odziva in je odgovoren za zmanjšanje aktivnosti pozitivnih celic PD-1 in induciranje apoptoze.

Zdaj vemo, da pot PD-1/PD-L1 nadzoruje začetek in vzdrževanje imunske tolerance znotraj mikrookola tumorja.⁵Poleg aktiviranih imunskih celic je PD-1 zelo izražen tudi na tumorskih specifičnih T celicah.⁶PD-L1 se običajno izraža z makrofagi, nekatere aktivirane T celice in B celice, dendritične celice in nekatere epitelijske celice, zlasti v vnetnih pogojih.⁷Poleg tega se PD-L1 izražajo s tumorskimi celicami kot "prilagodljivi imunski mehanizem", da se izognejo protitumorskim odzivom in aktivirajo signalne poti za proliferacijo in preživetje.⁸PD-L1 sodeluje tudi pri nadaljnjem napredovanju tumorja.⁹

Nedavna metaanaliza s skupno 21 študijami je pokazala, da so bile povečane ravni PD-L1 v serumu povezane s slabšim preživetjem pri bolnikih z rakom.¹⁰Zlasti se je pokazalo, da je višji pooperativni, vendar ne predoperativni celotni plazemski PD-L1 poleg eksosomalnega PD-L1 povezan s slabim preživetjem pri bolnikih z rakom želodca.¹¹Teoretizirano je, da bi lahko poleg zaviralcev kontrolnih točk znižali ravni PD-L1 v serumu po operaciji tudi strategija za izboljšanje preživetja pri bolnikih z rakom.

Signalizacija vitamina D je bila vse pogosteje raziskana zaradi njegove vloge pri spodbujanju prirojene imunosti in zatiranju vnetnih odzivov. Hormonski 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D) je induktor neposredne transkripcije človeških genov, ki kodirajo PD-L1 in PD-L2 prek receptorja vitamina D (VDR).¹²V tem kliničnem preskušanju je dopolnjevanje vitamina D povečalo serumsko raven PD-L1 v najnižjem kvintilu (Q1; bolniki z najnižjo osnovno vrednostjo PD-L1). V nasprotju s tem je dopolnjevanje vitamina D znižalo raven PD-L1 v serumu pri najvišjem kvintilu (Q5). Tako se zdi, da vitamin D služi kot modifikator biološkega odziva, saj služi za povečanje serumskega PD-L1, ko so ravni PD-L1 v serumu nizke in zmanjšajo serumski PD-L1, ko so ravni PD-L1 v serumu visoke.¹³

V tej študiji je dopolnjevanje vitamina D v primerjavi s placebom znatno zmanjšalo tveganje za smrt in ponovitev ali ponovitev ali smrt na približno tretjino v najvišjem kvintilu (Q5) serumskega PD-L1, ne pa v drugih kvintilih (tj. Q1-Q4 ravni PD-L1). Avtorji so ugotovili, da je dopolnjevanje vitamina D v glavnem zmanjšalo tveganje za popolno smrt in domnevalo, da je bilo to vsaj deloma z izboljšanjem imunosti proti raku in morda z znižanjem ravni PD-L1 v serumu z znižanjem mirovanja rakavega tkiva.¹³

Povezava med vitaminom D in rakom se preučuje že vrsto let, podatki pa so bili včasih pozitivni, včasih nasprotujoči in včasih nepovezani.¹⁴Iz rezultatov tega in drugih raziskav je razvidno, da obstaja pomembna interakcija med vitaminom D in genetskim izražanjem PD-L1 in da so potrebne nadaljnje raziskave za raziskovanje natančnih parametrov tega razmerja, preden je mogoče ustvariti posebne klinične strategije. Medtem pa se zdi, da je preudarno nadaljevati s testiranjem ravni 25 (OH) D pri vseh bolnikih z rakom in pripeljati tiste, ki imajo pomanjkanje v zdrav doseg.

Treba je opozoriti, da so rezultati te študije lahko ali ne bodo posplošljivi za druge populacije bolnikov. Za to študijo obstaja več omejitev: študija je bila izvedena na Japonskem, vsi bolniki pa so bili azijskega porekla; Karcinomi požiralnikov so bili karcinomi skvamoznih celic; in pojavnost raka želodca je v primerjavi z drugimi populacijami bolnikov razmeroma visoka.