Môže suplementácia vitamínu D ovplyvniť expresiu PD-L1 pri rakovine gastrointestinálneho traktu?

Tento článok je súčasťou nášho špeciálneho vydania z októbra 2021. Stiahnite si celé číslo tu.

Vzťah

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementácia vitamínu D reguluje pooperačné sérové ​​hladiny PD-L1 u pacientov s rakovinou gastrointestinálneho traktu a zlepšuje prežitie v najvyššom kvintile PD-L1: post hoc analýza randomizovanej kontrolovanej štúdie AMATERASU.Živiny. 2021;13(6):1987.

Cieľ štúdie

Skúmať, či suplementácia vitamínu D reguluje ligand 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1) v sére, a tak by mohla zmeniť prežitie pacientov s rakovinou gastrointestinálneho traktu (GI)

Návrh

Post hoc analýza štúdie AMATERASU v Japonsku, čo bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná v jedinej univerzitnej nemocnici

Účastník

Štúdia zahŕňala pacientov vo veku 30 až 90 rokov s rakovinou tráviaceho traktu v štádiu I až III od pažeráka po konečník, ktorí boli kandidátmi na chirurgický zákrok. Zo 439 vhodných pacientov 15 odmietlo a 7 bolo po operácii vylúčených. Výskumníci zahrnuli všetkých 417 randomizovaných pacientov (priemerný vek 66 rokov; muži 66 %; rakovina pažeráka 10 %; rakovina žalúdka 42 %; kolorektálny karcinóm, 48 %) do analýzy na porovnanie účinkov vitamínu D₃Doplnky (2 000 IU/deň) a placebo na recidívu a/alebo smrť v pomere pridelenia 3:2 medzi januárom 2010 a februárom 2018.

Štúdia zahŕňala pacientov s rakovinou žalúdka v štádiu I (44 % účastníkov), II (26 %) alebo III (30 %), ktorí podstúpili kuratívnu operáciu s kompletnou resekciou nádoru. Zahrnutí boli iba tí, ktorí ešte neužívali doplnky vitamínu D.

zásah

Výskumníci randomizovali pacientov, aby dostávali doplnkové perorálne kapsuly vitamínu D (2 000 IU/deň; n = 251) alebo placebo (n = 166) od prvej pooperačnej ambulantnej návštevy až do konca štúdie. Placebo obsahovalo sezamový olej, želatínu (bravčové) a glycerín a aktívny doplnok obsahoval rovnaké zložky plus vitamín D₃ako 25-hydroxycholekalciferol, 25(OH)D.

Hodnotené parametre štúdie

Výskumníci merali pooperačné hladiny PD-L1 v sére pomocou ELISA a rozdelili ich do kvintilov (Q1-Q5). Vzorky séra boli dostupné od 396 (95,0 %) pôvodných účastníkov štúdie. Výskumníci odobrali vzorky séra na meranie PD-L1 po operácii (23 dní, interkvartilný rozsah (IQR): 13-43,5 dňa) a tesne pred začatím suplementácie vitamínu D/placeba. Merali tiež hladiny PD-L1 v sére 1 rok po začatí suplementácie vitamínom D/placebom.

Analyzované podskupiny mali základné hladiny 25(OH)D v sére 0 až menej ako 20 ng/ml, 20 až 40 ng/ml a viac ako 40 ng/ml. Kvôli malej veľkosti vzorky pre skupinu s najvyššou východiskovou hodnotou výskumníci testovali interakcie iba medzi skupinami s nízkou a strednou východiskovou hodnotou séra 25(OH)D.

Primárne ukazovatele výsledku

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez recidívy, čas do recidívy alebo smrť. Výsledok relapsu alebo smrti bol potvrdený pravidelným ambulantným sledovaním. Uplynutý čas do relapsu alebo úmrtia sa vypočítal od času randomizácie (tj od začiatku suplementácie štúdie).

Kľúčové poznatky

Významná suplementácia vitamínu D (P=0,0008) zvýšili hladiny PD-L1 v sére v najnižšom kvintile PD-L1 (Q1; t.j. tí pacienti, ktorí začali s najnižšími hladinami PD-L1), zatiaľ čo významne (P=0,0001) znížili hladiny PD-L1 v najvyššom kvintile sérových hladín PD-L1 (Q5) a nezvýšili ani neznížili hladiny PD-L1 v strednom kvintile PD-L1 (Q2–Q4).

V najvyššom kvintile (Q5) boli pozorované významné účinky suplementácie vitamínu D v porovnaní s placebom na smrť (HR, 0,34; 95 % CI, 0,12-0,92) a relaps/smrť (HR, 0,37; 95 % CI, 0,15-0,89). sérového PD-L1, zatiaľ čo významné účinky neboli pozorované v iných kvintiloch (P_interakcie= 0,02 pre smrť, P_interakcie= 0,04 pre relaps/smrť).

Suplementácia vitamínu D významne znížila riziko relapsu a/alebo smrti približne o dve tretiny v najvyššom kvintile sérového PD-L1.

Praktické dôsledky

Imunoterapia rakoviny bola v poslednom desaťročí rýchlo napredujúcou oblasťou výskumu, pričom prvý inhibítor kontrolného bodu, ipilimumab, schválený Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) na liečbu melanómu v roku 2011.¹Medzitým výskumníci študovali prvý inhibítor PD-1, pembrolizumab, schválený v roku 2014 pre pacientov s pokročilým alebo neresekovateľným melanómom.²Od roku 2021 sú inhibítory kontrolných bodov pravdepodobne najznámejšie a možno najúspešnejšie imunomodulátory doteraz vyvinuté a spôsobili revolúciu v onkológii zlepšením výsledkov a prežitia mnohých pacientov s rakovinou.³Mechanizmus účinku a široká použiteľnosť inhibítorov kontrolných bodov rozšírili naše chápanie komplexnosti imunitnej funkcie, najmä pokiaľ ide o rakovinové bunky. Cesty inhibičných kontrolných bodov nášho imunitného systému sú rozhodujúce na to, aby sme si udržali sebatoleranciu (a zabránili autoimunite). Teraz však vieme, že nádory používajú cesty imunitného kontrolného bodu, aby sa vyhli detekcii imunitným systémom.⁴

Medzitým sa zdá rozumné pokračovať v testovaní hladín 25(OH)D v sére u všetkých pacientov s rakovinou a priviesť tých, ktorí majú nedostatok, do zdravého rozsahu.

Počas zdravej imunitnej odpovede slúži proteín programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) na inhibíciu imunitných reakcií a podporuje autotoleranciu reguláciou aktivity T buniek. Podobne ligand 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1) je transmembránový proteín, ktorý je koinhibičným faktorom imunitnej odpovede a je zodpovedný za zníženie aktivity PD-1 pozitívnych buniek a indukciu apoptózy.

Teraz vieme, že dráha PD-1/PD-L1 riadi iniciáciu a udržiavanie imunitnej tolerancie v mikroprostredí nádoru.⁵Okrem aktivovaných imunitných buniek je PD-1 tiež vysoko exprimovaný na nádorovo špecifických T bunkách.⁶PD-L1 je normálne exprimovaný makrofágmi, niektorými aktivovanými T bunkami a B bunkami, dendritickými bunkami a niektorými epitelovými bunkami, najmä pri zápalových stavoch.⁷Okrem toho je PD-L1 exprimovaný nádorovými bunkami ako „adaptívny imunitný mechanizmus“ na obchádzanie protinádorových reakcií a aktiváciu signálnych dráh pre proliferáciu a prežitie.⁸PD-L1 sa tiež podieľa na následnej progresii nádoru.⁹

Nedávna metaanalýza s celkovo 21 štúdiami ukázala, že zvýšené hladiny PD-L1 v sére boli spojené s horším prežitím u pacientov s rakovinou.¹⁰Ukázalo sa najmä, že vyšší pooperačný, ale nie predoperačný celkový plazmatický PD-L1 okrem exozomálneho PD-L1, je spojený so zlým prežitím u pacientov s rakovinou žalúdka.¹¹Predpokladá sa, že okrem inhibítorov kontrolných bodov by stratégiou na zlepšenie prežitia u pacientov s rakovinou mohlo byť zníženie hladín PD-L1 v sére po operácii.

Signalizácia vitamínu D sa čoraz viac skúma pre svoju úlohu pri stimulácii vrodenej imunity a potláčaní zápalových reakcií. Hormonálny 1,25-dihydroxyvitamín D (1,25D) je priamym induktorom transkripcie ľudských génov kódujúcich PD-L1 a PD-L2 prostredníctvom receptora vitamínu D (VDR).¹²V tejto klinickej štúdii suplementácia vitamínu D zvýšila sérové ​​hladiny PD-L1 v najnižšom kvintile (Q1; pacienti s najnižšími východiskovými hladinami PD-L1). Naopak, suplementácia vitamínu D znížila sérové ​​hladiny PD-L1 v najvyššom kvintile (Q5). Zdá sa teda, že vitamín D slúži ako modifikátor biologickej odozvy tým, že slúži na zvýšenie PD-L1 v sére, keď sú hladiny PD-L1 v sére nízke, a na zníženie PD-L1 v sére, keď sú hladiny PD-L1 v sére vysoké.¹³

V tejto štúdii v porovnaní s placebom suplementácia vitamínu D významne znížila riziko úmrtia zo všetkých príčin a relapsu alebo smrti na približne jednu tretinu v najvyššom kvintile (Q5) sérového PD-L1, ale nie v iných kvintiloch (t. j. Q1–Q4 hladín PD-L1). Autori zistili, že suplementácia vitamínu D hlavne znížila riziko úplnej smrti a predpokladali, že to bolo aspoň čiastočne zlepšením protirakovinovej imunity a možno aj znížením sérových hladín PD-L1 znížením pokojového rakovinového tkaniva.¹³

Spojenie medzi vitamínom D a rakovinou sa skúmalo mnoho rokov a údaje boli niekedy pozitívne, niekedy protichodné a niekedy nesúvisiace.¹⁴Z výsledkov tejto a ďalších štúdií je zrejmé, že existuje významná interakcia medzi vitamínom D a genetickou expresiou PD-L1 a že je potrebný ďalší výskum na preskúmanie presných parametrov tohto vzťahu predtým, ako bude možné vytvoriť špecifické klinické stratégie. Medzitým sa však zdá rozumné pokračovať v testovaní hladín 25(OH)D v sére u všetkých pacientov s rakovinou a priviesť tých s nedostatkom do zdravého rozsahu.

Je potrebné poznamenať, že výsledky tejto štúdie môžu, ale nemusia byť zovšeobecniteľné na iné skupiny pacientov. Táto štúdia má niekoľko obmedzení: štúdia sa uskutočnila v Japonsku a všetci pacienti boli ázijského pôvodu; karcinómy pažeráka boli spinocelulárne karcinómy; a výskyt rakoviny žalúdka je relatívne vysoký v porovnaní s inou populáciou pacientov.