Môže suplementácia s vitamínom D ovplyvniť expresiu PD-L1 pri rakovine gastrointestinálneho traktu?

Tento článok je súčasťou nášho špeciálneho vydania októbra 2021. Stiahnite si celé vydanie tu.

referencia

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementácia vitamínu D reguluje pooperačné hladiny PD-L1 v sére PD-L1 u pacientov s rakovinou gastrointestinálneho traktu a zlepšuje prežitie v najvyššom kvintile z PD-L1: post-HOC analýza náhodnej kontrolovanej štúdie. Výživy . 2021; 13 (6): 1987.

Cieľ štúdie

Malo by sa preskúmať, či suplementácia vitamínu D reguluje ligandy 1 (PD-L1) pre programovanú bunkovú smrť v sére, a tak by mohla zmeniť čas prežitia pacientov s rakovinou gastrointestinálneho traktu (GI)

koncept

Post-hoc analýza štúdie Amaterasu v Japonsku, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá sa uskutočnila v jednej univerzitnej nemocnici

Účastník

Štúdia prijala pacientov vo veku 30 až 90 rokov s rakovinou v štádiu I až III tráviaceho traktu z pažeráka do konečníka, ktorý boli chirurgickými kandidátmi. Z 439 vhodných pacientov bolo 15 zamietnutých a 7 po operácii vylúčených. Testoví lekári uzavreli všetkých 417 randomizovaných pacientov (priemerný vek 66 rokov; muž 66 %; rakovina pažeráka 10 %; rakovina žalúdka 42 %) v analýze, aby sa porovnali účinky vitamínu D _{3 Doplnok výživy (2 000 IE/deň) a placebo v relapse a/alebo smrti v jednom vzťahu medzi 3: 2 medzi januárom 2010 a februárom 2018.}

Štúdia zahŕňala pacientov s rakovinou žalúdka (44 %účastníkov), II (26 %) alebo III (30 %), ktorí podstúpili liečebnú operáciu s úplnou resekciou nádoru. Zahrnuté boli iba tí, ktorí ešte nezobrali prípravy vitamínu D.

intervencia

Testovaní lekári randomizovali pacientov, aby získali ďalšie kapsuly perorálne vitamínu D (2 000 IE/deň; n = 251) alebo placebo (n = 166) od prvej pooperačnej návštevy na konci štúdie. Placebo obsahoval sezamový olej, želatínu (z ošípaných) a glycerín a aktívny doplnok obsahoval rovnaké komponenty plus vitamín D 3

Vyhodnotené parametre štúdie

Vedci merali pooperačné zrkadlo PD-L1 v sére s ELISA a rozdelili ich na kvintil (Q1-Q5). Vzorky séra boli k dispozícii od 396 (95,0 %) pôvodných účastníkov štúdie. Vedci odobrali vzorky séra na merania PD-L1 po operácii (23 dní, medzikvartilová oblasť (IQR): 13–43,5 dní) a krátko pred začiatkom doplnku vitamínu D/placeba. Merali tiež hladiny séra PD L1 1 rok po začiatku doplnku vitamínu D/placeba.

Analyzované podskupiny mali hladiny sérum-25 (OH) D od 0 do menej ako 20 ng/ml, 20 až 40 ng/ml a viac ako 40 ng/ml. Vzhľadom na nízku veľkosť vzorky pre skupinu s najvyššou počiatočnou hodnotou testovali vedci iba interakcie medzi skupinami s nízkou a strednou výstupnou hodnotou na sére-25 (OH) d.

Merania primárneho výsledku

Primárnym koncovým bodom bolo opakujúce sa prežitie, čas do opakovania alebo smrti. Výsledok relapsu alebo smrti bol potvrdený pravidelnou ambulantnou následnou starostlivosťou. Prešiel čas, kým sa relaps alebo smrť nevypočítali od času randomizácie (t. J. Od začiatku štúdie).

Dôležité vedomosti

Suplementácia vitamínu D významná ( p = 0,0008) zvýšila hladiny PD L1 v sére v najnižšom kvintile PD-L1 (Q1; t. Hladiny PD-L1 v strednom kvintile PD-L1 (Q2-Q4).

V najvyššom kvintile (Q5) sa pozorovali významné účinky suplementácie vitamínu D v porovnaní s placebom na smrť (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12–0,92) a relapsu/smrti (HR, 0,37; 95 %-KI, 0,15–0,89). Z séra-PD-L1, zatiaľ čo významné účinky v iných kvíliach neboli pozorované (p _{interakcia interakcia = 0,04 pre relaps/smrť).}

Vitamín D doplnok významne znížil relaps a/alebo riziko smrti o približne dve tretiny v najvyššom kvintile séra PD-L1.

Praktické implikácie

Imunoterapia rakoviny bola v posledných desiatich rokoch rýchlo progresívnou výskumnou oblasťou, s prvým inhibítorom kontrolného bodu Ipilimumab, ktorý v roku 2011 schválil Food and Drug Administration (FDA) na liečbu melanómu. bol schválený pokročilým alebo nefunkčným melanómom. 2 Od roku 2021 sú inhibítory kontrolného bodu pravdepodobne najznámejšími a možno najúspešnejšími imunitnými modulátormi, ktoré boli doteraz vyvinuté, a revolúciou onkológie zlepšili výsledky a prežitie mnohých pacientov s rakovinou. Inhibítory kontrolného bodu rozšírili naše chápanie zložitosti imunitnej funkcie, najmä pokiaľ ide o rakovinové bunky. Cesty inhibičného kontrolného bodu nášho imunitného systému sú rozhodujúce pre zabezpečenie toho, aby sme si zachovali sebatoleranciu (a zabránili autoimunite). Teraz však vieme, že signálne dráhy imunského imunského kontrolného bodu používajú na únik detekcie prostredníctvom imunitného systému. 4

Zdá sa, že je vhodné pokračovať v testovaní 25 (OH) D sérového zrkadla pre všetkých pacientov s rakovinou a priviesť tých, ktorí majú defekt do zdravej oblasti.

Počas zdravej imunitnej odpovede slúži programovanej bunkovej smrti proteínu 1 (PD-1) na inhibíciu imunitných reakcií a podporu sebestačnosti reguláciou aktivity T buniek. Podobne je programovaná liga bunkovej smrti 1 (PD-L1) transmembránový proteín, ktorý je inhibičným faktorom mince v imunitnej odpovedi a je zodpovedný za zníženie aktivity buniek pozitívnych na PD-1 a za indukciu apoptózy.

Teraz vieme, že signálna dráha PD-1/PD-L1 riadi iniciáciu a udržiavanie imunitnej tolerancie v mikro prostredí nádoru. 5 Okrem aktivovaných imunitných buniek je PD-1 silne exprimovaný aj na T-bunkách špecifických pre nádor. T bunky a B bunky, dendritické bunky a niektoré epitelové bunky exprimovali, najmä za zápalových podmienok. 7 Okrem toho je PD-L1 exprimovaný nádorovými bunkami ako „adaptívny imunový mechanizmus“, aby sa predišlo protinádorovým reakciám a aktiváciou signálnych ciest na proliferáciu a prežitie. PD-L1 je tiež zapojený do neskoršej progresie nádoru.

Súčasná metaanalýza s celkom 21 štúdiami ukázala, že zvýšené hladiny PD-L1 v sére boli sprevádzané horším prežitím pacientov s rakovinou. (SUP> 10 Najmä sa ukázalo, že je spojený s exozomálnym PD-L1 s vyšším pooperačným, ale nie predoperačným celkovej hodnote PD-L1 v plazme okrem exozomálneho PD-L1 so zlým prežitím u pacientov. 11 Teória je nastavená, že okrem inhibítorov kontrolného bodu môže byť zníženie hladín PD L1 v sére po operácii stratégiou na zlepšenie prežitia pacientov s rakovinou.

Prenos signálu vitamínu D sa čoraz viac skúmal z hľadiska jeho úlohy pri stimulácii vrodenej imunity a potlačenia zápalových reakcií. Hormonálny 1,25-dihydroxyvitamín D (1,25D) je priama indukčná transkripcia induktora ľudských génov, ktoré kódovali PD-L1 a PD-L2 prostredníctvom receptora vitamínu D (VDR). Quintil (Q1; pacienti s najnižšími hodnotami výstupu PD-L1). Naopak, suplementácia vitamínu D znížila hladiny séra PD L1 v najvyššom kvintile (Q5). Zdá sa teda, že vitamín D slúži ako modifikátor biologickej reakcie zvýšením na zvýšenie séra PD-L1, keď sú hladiny PD L1 v sére nízke a sérum PD-L1, keď sú hladiny PD L1 sérový Sérový. 13

V tejto štúdii sa suplementácia vitamínu D v porovnaní s placebom znížila riziko smrti alebo smrti alebo smrti významne na približne tretinu v najvyššom kvintile (Q5) séra PD-L1, ale nie na iný kvintil (tj Q1-Q4 úrovne PD-L1). Autori zistili, že suplementácia vitamínu D znižuje hlavne riziko úplnej smrti a uvádza hypotézu, že aspoň čiastočne zlepšením protirakovinovej imunity a prípadne reguláciou hladiny PD L1 v sére L1 zosilnením vzniklo rakovinové tkanivo.

Spojenie medzi vitamínom D a rakovinou sa skúmalo mnoho rokov a údaje boli dočasne pozitívne, dočasne protirečivé a dočasne bez spojenia. 14 Z výsledkov týchto a iných štúdií ukazuje, že existuje významná interakcia medzi vitamínom D a genetickou expresiou PD-L1 a že na preskúmanie presných parametrov tohto vzťahu je potrebný ďalší výskum pred vytvorením konkrétnych klinických stratégií. Zdá sa však, že je vhodné pokračovať v testovaní séra 25 (OH) D pre všetkých pacientov s rakovinou a priviesť tých, ktorí majú defekt do zdravej oblasti.

Je potrebné zdôrazniť, že výsledky tejto štúdie môžu byť prenosné na iné populácie pacientov. V tejto štúdii je niekoľko obmedzení: štúdia sa uskutočnila v Japonsku a všetci pacienti boli ázijským zostupom; Karcinómy pažeráka boli skvamózne karcinómy; A výskyt rakoviny žalúdka je relatívne vysoký v porovnaní s ostatnými populáciami pacientov.